- 著者: Gridelli C, de Castro Carpeno J, Dingemans AC, Griesinger F, Grossi F, Langer C, Ohe Y, Syrigos K, Thatcher N, Das-Gupta A, Truman M, Donica M, Smoljanovic V, Bennouna J
- Corresponding author: Cesare Gridelli, MD (Division of Medical Oncology, S.G. Moscati Hospital, Avellino, Italy)
- 雑誌: JAMA Oncology
- 発行年: 2018
- Epub日: 2018-08-30
- Article種別: Original Article / Brief Report (Randomized Phase 3b Clinical Trial)
- PMID: 30177994
背景
Bevacizumab は anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) 抗体で、非扁平上皮 NSCLC 一次治療において platinum doublet との併用 (ECOG 4599 trial, Sandler et al. NEnglJMed 2006 mOS 12.3 vs 10.3 ヶ月、HR 0.79) と続く maintenance 投与で OS 改善が確立されている。“Treatment beyond progression” の概念は metastatic colorectal cancer (Bennouna et al. Lancet Oncol 2013 ML18147 trial で mOS 11.2 vs 9.8 ヶ月, HR 0.81) や HER2-negative breast cancer (von Minckwitz et al. Lancet Oncol 2014 TANIA trial mPFS 6.3 vs 4.2 ヶ月) で benefit が示されており、NSCLC でも継続効果が期待された。ARIES observational analysis では metastatic CRC で bevacizumab 累積使用が OS 延長と関連する可能性が示唆されていた。WJOG (West Japan Oncology Group) 5910L randomized phase 2 trial (Takeda et al. J Thorac Oncol 2016) では bevacizumab beyond progression で軽度の PFS 改善 (mPFS 3.4 vs 1.9 ヶ月, HR 0.66) を示したが OS 改善は non-significant、enrollment 困難で under-powered であった。NSCLC における bevacizumab beyond-progression の randomized phase 3 evidence が手薄 (knowledge gap) で、特に first progression 後の OS benefit が 未解明 (knowledge gap)、複数 progression lines を超えた継続投与の安全性・効果のデータも不足していた。AvaALL は NSCLC で初めて bevacizumab を multiple lines of progression にわたって継続投与する戦略を randomized phase 3 で検証する trial として企画された。
目的
未治療進行非扁平上皮 NSCLC で first-line bevacizumab + platinum doublet + bevacizumab maintenance を完遂し first progression を呈した患者において、second-line 以降 SOC (standard of care) に bevacizumab を追加して継続する戦略 vs SOC 単独の OS (primary), PFS2 / PFS3, TTP2 / TTP3, 安全性を randomized phase 3b trial で比較する。
結果
患者組入と背景 (Fig 1)：2011 年 6 月-2015 年 1 月に 485 例 randomize (bevacizumab + SOC arm n=245, SOC alone arm n=240)、治療受領 475 例 (bevacizumab n=243, SOC n=232)。年齢中央値 63.0 歳 (range 26-84)、男性 60.4% (293/485)。Baseline 特性は両群 balanced (eTable 1)。Data cutoff: 2016 年 6 月 24 日、enrollment 開始から 60 ヶ月後の prespecified primary analysis (database closure 時点で 387 OS event)。
Primary endpoint - OS (Fig 2)：Median OS は bevacizumab + SOC 11.9 ヶ月 (90%CI 10.2-13.7) vs SOC alone 10.2 ヶ月 (90%CI 8.6-11.9)、stratified HR 0.84 (90%CI 0.71-1.00, p=0.104) で 1.7 ヶ月の数値的延長があるが prespecified 10% 2-sided α 基準を満たさず primary endpoint 達成失敗 (negative trial)。Recruitment 困難で 416 必要 event に対し 387 OS event での解析となり under-powered (statistical power 評価では追加 event があれば significance に到達した可能性あり)。Subgroup analyses (eFig 2): 全体 population と同様の結果 → ただし never smoker と >75 歳 subgroup では bevacizumab benefit を認めず、ECOG PS 2 でも benefit 不明確。Bevacizumab dose 別: 7.5 mg/kg arm mOS 11.4 vs SOC 10.2 (HR 0.86, 90%CI 0.69-1.07), 15 mg/kg arm mOS 12.6 vs SOC 10.2 (HR 0.84, 90%CI 0.68-1.04) と dose-dependent 差なし。
Secondary endpoints - PFS2 / PFS3 / TTP: Median PFS2 は bevacizumab + SOC 5.5 ヶ月 (90%CI 4.2-5.7) vs SOC alone 4.0 ヶ月 (90%CI 3.4-4.3)、stratified HR 0.83 (90%CI 0.70-0.98, p=0.06) で 1.5 ヶ月延長、conventional 10% 2-sided α では significant だが multiplicity 補正なしのため “chance finding” 可能性あり (eFig 3A)。Median PFS3 は bevacizumab + SOC 4.0 ヶ月 (90%CI 2.9-4.5) vs SOC alone 2.6 ヶ月 (90%CI 2.3-2.9)、HR 0.63 (90%CI 0.49-0.83) と 1.4 ヶ月延長で より明確な PFS benefit を示唆 (eFig 4)。TTP2 / TTP3 も bevacizumab arm で延長 (eFig 5, 6)。これら secondary endpoints の improvement は subsequent line に bevacizumab を継続投与することで anti-VEGF effect が累積する可能性を示唆。Subgroup: PS 2 と never smoker では benefit 不明確 (eFig 3B)。
安全性 (Table, eTable 3-5)：Adverse events of special interest (AESI) は bevacizumab + SOC で 118/243 (48.6%) vs SOC alone 63/232 (27.2%) と高頻度 (1.8 倍差)。Hypertension 22.6% (55/243) vs 12.1% (28/232), proteinuria 21.0% (51/243) vs 10.3% (24/232), arterial/venous thromboembolic events 10.7% vs 9.1%, pulmonary embolism 4.5% vs 3.9% と bevacizumab arm で高頻度 (vascular toxicity の class effect)。Grade 3-4 AE は bevacizumab + SOC 186/243 (76.5%) vs SOC alone 140/232 (60.3%) と 16 ポイント高い。Grade 5 (treatment-related death) は bevacizumab arm 6.6% (16/243) vs SOC arm 5.2% (12/232) で類似。新規 safety signal なし。
考察/結論
AvaALL trial は NSCLC で初めて bevacizumab を multiple lines of progression にわたって継続投与する戦略 を randomized phase 3b で検証した historical trial であり、primary endpoint OS は negative (HR 0.84, p=0.104) ながら数値的に 1.7 ヶ月延長、PFS2/3 と TTP2/3 で improvement を示した nuanced な結果である。① 先行研究との違い: Bevacizumab beyond progression の concept は ML18147 (mCRC, Bennouna et al. 2013 mOS 11.2 vs 9.8 ヶ月, HR 0.81) や TANIA (HER2-negative breast cancer) で benefit が示されていたのと対照的に、NSCLC AvaALL では primary OS endpoint を満たせなかった 点で他癌種の先行結果と異なる結末となった。WJOG 5910L phase 2 (n=100) と同様に under-powered であり、recruitment 困難 (NSCLC 二次治療 landscape の急速変化、特に nivolumab/pembrolizumab 等 ICI 承認による分母縮小) が共通の原因となった。これまで anti-VEGF beyond progression が NSCLC でも benefit するかという仮説に対し、本試験は 明確な肯定回答を提供できなかった という critical な finding である。② 新規性: NSCLC で 本研究で初めて の randomized phase 3 evidence で multiple progression lines (PFS2, PFS3, TTP2, TTP3) を超えた bevacizumab 継続効果を体系的に評価し、これまで報告されていない (i) PFS3 で HR 0.63 という later-line でも anti-VEGF activity が残存する novel な observation、(ii) hypertension 22.6% vs 12.1%、proteinuria 21.0% vs 10.3% という long-term anti-VEGF exposure の累積毒性プロファイル、(iii) never smoker / >75 歳 / PS 2 subgroup での benefit 欠如 (molecular tumor profile 差・toxicity tolerance 差) を novel に定量化した。③ 臨床応用: 臨床応用 の観点で本試験の negative result は、bevacizumab beyond progression を NSCLC の standard practice として推奨する根拠とならないことを示し、現代の二次治療選択 (ICI: nivolumab/pembrolizumab/atezolizumab, anti-VEGFR2: ramucirumab + docetaxel) に置き換わる適応がないことを支持する。臨床的有用 性として bevacizumab を first-line maintenance までで終了し、二次治療では ICI または ramucirumab + docetaxel を選択することが正当化される。Bench-to-bedside の橋渡しとして、NSCLC における anti-VEGF beyond progression の clinical positioning を明確化した重要研究で、negative trial の publication が臨床判断に重要な evidence を提供する典型例となった。④ 残された課題: limitation として (i) under-powered (387/416 OS event), (ii) recruitment 期間中に nivolumab 等 ICI が NSCLC 二次治療として承認され control arm SOC が outdated 化, (iii) multiplicity adjustment なし → PFS2 p=0.06 は chance finding 可能性, (iv) never smoker / >75 歳 / PS 2 subgroup の sample size 不足, (v) molecular subtype (KRAS, TP53 status) との interaction 未解析, (vi) cost-effectiveness 未評価, (vii) erlotinib 等 control arm 選択肢が現代 EGFR wild-type 患者では使用されない, が挙げられる。今後の研究 として (i) bevacizumab + ICI 併用 beyond progression (anti-VEGF + anti-PD-L1 の synergy), (ii) molecular biomarker (VEGF receptor expression, angiogenesis signature) ベースの patient selection, (iii) ramucirumab vs bevacizumab beyond progression head-to-head, (iv) ICI 失敗後 anti-VEGF rescue strategy, が 今後の検討 課題である。Modern ICI/chemo-IO era では本研究の clinical question 自体が再 framing を要し、anti-VEGF の position は ICI 併用 (atezolizumab + bevacizumab + carboplatin + paclitaxel, IMpower150) として再評価されている。
方法
本試験は AvaALL (Avastin in All Lines Lung) multicenter open-label randomized phase 3b trial (2011 年 6 月-2015 年 1 月、世界 123 施設で実施)。Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT01351415, EU clinicaltrialsregister.eu 2010-022645-14。組入基準: (i) 非扁平上皮 NSCLC、(ii) 一次治療として bevacizumab (4-6 cycle) + platinum doublet 既治療、(iii) bevacizumab maintenance monotherapy ≥2 cycle 完遂後 first progression、(iv) first-line 終了から second-line までに bevacizumab を 2 cycle 超連続使用、(v) RECIST v1.1 measurable lesion ≥1、(vi) ECOG performance status (PS) 0-2、(vii) asymptomatic 治療済み brain metastasis 可 (RT 完了から ≥28 日経過)。除外基準: 小細胞混合 / squamous 混合, EGFR mutation 陽性, Grade ≥2 hemoptysis (3 ヶ月以内), 大血管浸潤, RT (28 日以内)。介入: First progression 時に 1:1 randomize で (a) bevacizumab (7.5 or 15 mg/kg IV q21d, 投与医選択) + investigator’s choice SOC chemotherapy (docetaxel / pemetrexed / erlotinib 等) または (b) SOC alone。Second progression / third progression 時も bevacizumab arm は SOC ± bevacizumab を継続、SOC arm は SOC のみ。Third progression 超は bevacizumab を投与医裁量で継続。Primary endpoint: OS (randomization at first progression から死亡まで)、定義は stratified log-rank test、1-sided 5% significance level (overall 10% 2-sided)。Sample size: median OS 10 → 12.8 ヶ月の差を HR 0.78 で検出するため 416 OS event 必要、500 患者組入計画 (drop-out 2% 想定)。Secondary endpoints: PFS2 (first progression → second progression / death), PFS3 (→ third progression), TTP2 / TTP3 (objective tumor progression までの time), 安全性。統計解析: Kaplan-Meier method、stratified log-rank test (10% 2-sided), Cox proportional hazards model で HR + 90% CI 推定。Multiplicity adjustment なし。Adverse events は CTCAE v4.0 で grading。試験は Declaration of Helsinki + GCP 準拠、各施設 IRB 承認、informed consent 取得。Roche/Genentech sponsored。