- 著者: Eberhardt WEE, Pöttgen C, Gauler TC, Friedel G, Veit S, Heinrich V, Welter S, Budach W, Spengler W, Kimmich M, Wahl W, Baumgart A, Weinknecht S, Novotny A, Hepp R, Lütke-Brintrup L, Freitag L, Meier S, Stamatis G, Wilke HJ, Stuschke M
- Corresponding author: Wilfried Ernst Erich Eberhardt, MD (West German Cancer Centre, Ruhrlandklinik, University Hospital Essen, Germany)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2015
- Epub日: 2015-11-02
- Article種別: Original Article
- PMID: 26527789
背景
非小細胞肺癌 (NSCLC) は世界的に罹患率の高いがんであり、2012年には約180万人が診断され、その85%以上がNSCLCであったと報告されている Torre et al. JClinOncol 2015。特にStage III NSCLCは全肺癌患者の約30%を占め、良好なパフォーマンスステータスと併存疾患のない患者に対しては根治的治療として同時化学放射線療法 (concurrent chemoradiotherapy; CRT) が標準的に行われてきた Goldstraw et al. JThoracOncol 2007。しかし、Stage III NSCLCに対する同時CRT後の5年生存率は10%から20%程度と報告されており、治療成績の向上が長年の課題であった Curran et al. JNatlCancerInst 2011。
切除可能Stage IIIA(N2) NSCLCの最適治療戦略については、手術を含む三者併用療法 (trimodality therapy) と根治的CRT単独の二者併用療法 (bimodality therapy) のどちらが優れているかという議論が長く続いてきた。北米のIntergroup 0139試験 Albain et al. Lancet 2009 は、誘導同時CRT後の手術と放射線継続を比較したが、全生存期間 (OS) に有意差は認められなかった (P=0.24)。この試験では肺全摘術の割合が26%と高く、これが周術期死亡率を押し上げ、解析結果を歪めた可能性が指摘された。一方、欧州のEORTC試験 vanMeerbeeck et al. JNatlCancerInst 2007 は、誘導化学療法単独後の手術と根治的CRTを比較したが、同様にOSに差は認められなかった。これらの先行研究では、誘導療法後の手術のOS改善効果を明確に示すことができなかったため、切除可能Stage III NSCLCにおける手術の役割は未解明な部分が残されていた。特に、誘導療法後の最適な局所治療戦略に関するエビデンスが不足しており、患者の予後を改善するための知識ギャップが存在した。
ESPATUE試験 (NCT00115383) は、欧州、特にドイツの多施設共同研究として、先行するPhase IIパイロット研究の成果を踏まえ、より厳格な患者選択基準と複雑な誘導レジメンを用いてこの課題に再挑戦した。誘導療法として、シスプラチンとパクリタキセルによる3サイクルの化学療法に加え、45Gyの同時CRTを組み合わせた。この複合誘導療法後に、多学科腫瘍委員会 (MDT) によって切除可能と再評価された患者のみを対象とすることで、手術の安全性を高め、より均質な患者集団での比較を目指した。従来の試験では、誘導療法後の手術の安全性や有効性に関するデータが不足しており、特に肺全摘術後の合併症が懸念されていた。本試験は、高容量の胸部腫瘍センターで実施される多分野アプローチの有効性を評価し、切除可能Stage IIIA(N2)および選択的IIIB NSCLC患者における最適な治療戦略を確立することを目的とした。特に、誘導療法後の病理学的完全奏効 (pCR) 率の向上と、それに伴う長期生存の改善が期待された。
目的
ESPATUE試験 (NCT00115383) の主要な目的は、切除可能Stage IIIA(N2)および選択的IIIB非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者を対象に、複合誘導療法（シスプラチン+パクリタキセル3サイクル+同時45Gy CRT）後の再評価で切除可能とされた患者において、根治的同時化学放射線療法 (CRT) ブースト (Arm A: 累積線量65-71Gy) と手術 (Arm B) の全生存期間 (OS) を比較することであった。この試験は、手術がOSを改善するというH1仮説に基づいて設計された。
副次的な目的としては、両治療戦略における無増悪生存期間 (PFS) の比較、治療関連毒性プロファイルの評価、手術群における病理学的完全奏効 (pCR) 率の評価、および各治療アームにおける長期生存率の評価が含まれた。本試験は、特に欧州の多施設共同研究として、高度な多学科連携と厳格な患者選択基準の下で、Stage III NSCLCに対する最適な局所治療戦略を確立することを目指した。また、先行研究で指摘された手術関連合併症のリスクを低減し、安全性の高い治療オプションを提供できるかどうかも重要な検証項目であった。
結果
患者背景: ランダム化された患者のベースライン特性は両アーム間で均衡が取れていた (Table 1)。年齢中央値はArm Aで59歳 (range 42-74)、Arm Bで58歳 (range 33-72) であった。男性の割合はArm Aで66%、Arm Bで69%であった。ECOG PS 0の患者は両アームで約74-75%を占めた。組織型は腺癌がArm Aで50%、Arm Bで44.5%であり、扁平上皮癌がArm Aで35%、Arm Bで43%であった。ステージ分布はIIIAがArm Aで32.5%、Arm Bで36%であり、IIIBがArm Aで67.5%、Arm Bで64%であった。これらの特性は、ランダム化されなかった患者群と比較しても大きな差はなかった。
治療コンプライアンス: 全登録患者246例中、237例 (96.3%) が計画された3サイクルの誘導化学療法を受け、227例 (92.3%) が誘導同時CRTを完了した (Figure 1)。最終的に161例 (65.4%) がランダム化された。Arm Aに割り付けられた80例中76例が計画されたCRTブーストを受け、Arm Bに割り付けられた81例中70例が手術を受けた。Arm Bの11例は、手術拒否、切除不能、ランダム化後の死亡などの理由で手術を受けなかった。
OS (主要エンドポイント): ランダム化後追跡期間中央値78ヶ月において、両治療アーム間でOSに有意差は認められなかった (P=0.34、層別ログランク検定) (Figure 2)。5年OS率はArm A (CRTブースト) で40% (95% CI 29-52%)、Arm B (手術) で44% (95% CI 32-56%) であった。OSのハザード比 (HR) は0.87 (95% CI 0.60-1.28, p=0.34) であり、比例ハザード仮定はP=0.34で成立した。全246例のITT (intention-to-treat) 集団における5年OS率は34.1% (95% CI 27.6-40.8%) であり、87.8% (216/246例) の患者が根治的局所治療を受けた。Arm Aでは80例中47例が死亡し (58.8%)、6例は進行したが生存中であった。Arm Bでは81例中43例が死亡し (53.1%)、12例は進行したが生存中であった。
PFS (副次エンドポイント): PFSも両アーム間で有意差は認められなかった (P=0.75、層別ログランク検定) (Figure 3)。5年PFS率はArm Aで35% (95% CI 25-46%)、Arm Bで32% (95% CI 22-43%) であった。PFSのハザード比 (HR) は1.06 (95% CI 0.73-1.55, p=0.75) であり、両アームとも約36ヶ月でプラトーに達した。PFSはArm Aで数値的にわずかに良好な傾向を示した。
手術 (Arm B) の詳細: Arm Bの81例中70例が実際に手術を受けた。切除状況は、R0切除が66例 (81%)、R1切除が3例、R2切除が1例であった。術式の内訳は、肺全摘術が23例 (33%)、葉切除術が39例 (56%)、双葉切除術が7例 (10%)、区域切除術が1例 (1%) であった (Table 3)。45例の患者で心膜内、横隔膜、胸壁、気管支形成、血管形成、食道、椎体などの追加切除が実施された。病理学的完全奏効 (pCR) は、ランダム化された81例中27例 (33%) で認められた。これは、誘導同時CRTによる高い腫瘍縮小効果を示唆する。手術までの期間中央値は、放射線治療最終日から37日 (range 20-61日) であった。
毒性: 全246例における最大治療関連毒性はTable 2に示されている。Grade 3/4の毒性は両ランダム化アーム間で概ねバランスが取れており、許容範囲内であった。誘導同時CRT中の治療関連死は2例 (3サイクル後の死亡1例、誘導CRT中の敗血症1例) であった。ランダム化後の治療関連死は7例報告された。Arm A (CRTブースト) では2例 (好中球減少後の肺炎1例、肺炎と多臓器不全1例) であった。Arm B (手術) では5例が周術期治療関連死と判断された (肺出血3例、肺炎/膿胸2例)。これらの死亡はすべて術後30日を超えて発生しており、肺全摘術を受けた患者ではなかった (Table 3)。手術関連死の5例中4例は葉切除術、1例は双葉切除術を受けていた。
登録不足と検出力: 目標登録数500例に対し、246例 (49.2%) しか登録されなかったため、本試験は計画された統計的検出力を達成できなかった。2回の中間解析では毒性・有効性の早期終了基準は満たされなかったものの、登録の低迷と資金終了により2013年1月に試験は中止された。この検出力不足は、試験結果の解釈における根本的な制限であり、「手術とCRTブーストが同等である」と結論付けるのではなく、「有意差を検出できなかった」と表現する方がより正確である。
考察/結論
ESPATUE試験の臨床的意義と限界: 本試験は、切除可能Stage IIIA(N2)および選択的IIIB NSCLCに対する複合誘導療法後の手術と根治的CRTブーストを前向きに比較した欧州で唯一のPhase III試験である。ランダム化された患者において、手術群で5年OS 44% (95% CI 32-56%)、CRTブースト群で40% (95% CI 29-52%) という高い長期生存率が両群で達成されたことは注目に値する。これは、厳密な患者選択 (多学科腫瘍委員会 (MDT) による切除可能性の再確認後にランダム化)、高度な多学科連携、および高容量の腫瘍センターでの経験が組み合わさることで、Stage III NSCLCにおいて従来の報告 (5年OS 10〜20%) を大幅に上回る良好な治療成績が得られることを示した。しかし、目標登録数の49%しか登録できなかったため、本試験は著しく検出力不足であり、両群間に有意差が検出されなかったことをもって「同等性」と結論付けることはできない。この点が本研究の最も重要なlimitationである。
先行研究との違い: 北米のIntergroup 0139試験 Albain et al. Lancet 2009 は、誘導同時CRT後の手術と継続放射線を比較したが、肺全摘術の割合が26%と高く、これに関連する周術期死亡率の増加 (手術群で26% vs 放射線群で1%) が結果を歪めたと批判された。本研究と異なり、ESPATUE試験では、肺全摘術は23例 (33%) に施行されたものの、術後30日以内の死亡は認められず、周術期治療関連死は5例 (肺出血3例、肺炎/膿胸2例) いずれも術後30日を超えて発生した。これは、厳選された高容量センターでの手術の安全性が高いことを実証した。また、手術群における病理学的完全奏効 (pCR) 率が33%と高かったことは、本試験で採用された複合誘導療法の高い腫瘍縮小効果を示している。EORTC試験 vanMeerbeeck et al. JNatlCancerInst 2007 との主な相違点は、ESPATUE試験の誘導療法に同時CRTが加えられた点にある。本研究で観察されたpCR率は、EORTC試験の5%、Intergroup試験の14.4%と比較して最も高く、誘導同時CRTの局所効果の優位性を示唆する。
新規性: 本研究は、複雑な誘導化学療法と同時加速過分割放射線療法を組み合わせた後に、切除可能と再評価されたStage III NSCLC患者を対象として、手術と根治的CRTブーストを直接比較した初の欧州Phase III試験である。特に、誘導療法後の高いpCR率 (33%) はこれまで報告されていない水準であり、この複合誘導療法が腫瘍の局所制御に極めて有効であることを新規に示した。
臨床応用: 本試験で達成された5年OS率40-44%という良好な長期生存成績は、Stage III NSCLC患者に対する治療戦略において、手術と根治的CRTブーストのいずれもが、厳格な患者選択と多学科連携の下で実施されれば、優れたアウトカムをもたらす許容可能な選択肢であることを示唆する。この知見は、特に外科的切除が困難な患者や手術を希望しない患者にとって、根治的CRTブーストが有効な代替治療となり得るという臨床的意義を持つ。
残された課題と今後の方向性: 本試験は検出力不足であったため、両治療戦略の優劣を結論付けることはできない。今後の検討課題として、免疫チェックポイント阻害薬が標準治療となったPACIFIC試験 (2017年) 時代における手術の役割を検証するプロスペクティブなランダム化比較試験が必要である。PACIFIC試験では、同時CRT後のデュルバルマブ地固め療法がPFSおよびOSを有意に改善し、5年OS率は42.9%であった。ESPATUE試験の手術群の5年OS 44%は、この成績に匹敵する水準であり、免疫療法統合時代における手術追加の意義をさらに検証する必要がある。また、個別化医療の観点から、各治療戦略の有効性と毒性を予測するバイオマーカーの同定も今後の重要な研究方向性である。
方法
試験デザイン: 本試験は、ドイツを主体とする欧州の多施設共同ランダム化Phase III試験 (NCT00115383) として、2004年1月から2013年1月まで患者登録が行われた。当初の目標登録数は500例であったが、最終的に246例の患者が登録された。試験は、登録の遅延と資金終了により早期に中止された。
対象患者: 組織学的に確認されたNSCLC患者で、ECOGパフォーマンスステータス0-1、診断前6ヶ月以内の体重減少が10%未満、適切な心肺機能を有する患者が組み入れられた。対象ステージは、UICC TNM分類第6版に基づく切除可能Stage IIIA(N2)または選択的IIIBであった。N2病変は縦隔鏡検査、気管支内超音波検査 (EBUS)、または傍胸骨縦隔切開術により病理学的に確認された。選択的IIIB病変は、対側縦隔リンパ節転移を伴うN3病変、または肺動脈、気管分岐部、左心房、大静脈、縦隔への浸潤を伴うT4病変と定義された。PET/PET-CTは97%の患者で実施され、脳画像検査もルーチンで推奨された。
全例共通の誘導療法:
- 誘導化学療法: シスプラチン 50mg/m² (Day 1, 8) とパクリタキセル 175mg/m² (Day 1) を21日サイクルで3サイクル施行した。
- 誘導同時CRT: 誘導化学療法と並行して、総線量45Gy (1.5Gy/回、1日2回、週5日) の放射線照射を行った。同時化学療法として、シスプラチン 50mg/m² (Day 2, 9) とビノレルビン 20mg/m² (Day 2, 9) を投与した。3次元治療計画が必須であり、強度変調放射線療法 (IMRT) は許可されなかった。
誘導後の再評価とランダム化: 誘導同時CRTの最終週に、多学科腫瘍委員会 (MDT) により患者の再評価が行われた。機能的および技術的に切除可能と判断された161例 (全登録患者の65.4%) がランダム化された。ランダム化は、腫瘍-リンパ節グループ (T1-3N2、T4N0-1、T1-4N3またはT4N2)、予防的頭蓋内照射 (PCI) の方針、および地域を層別因子として実施された。
- Arm A (n=80): 根治的CRTブースト群。誘導CRTに引き続き、20〜26Gy (2Gy/回、週5日) の放射線ブースト照射を行い、累積線量は65〜71Gyとした。ブースト期間中もシスプラチン 40mg/m² とビノレルビン 15mg/m² の同時化学療法を1サイクル行った。
- Arm B (n=81): 手術群。完全切除 (R0切除) を目標とした外科的切除術が施行された。
主要エンドポイントと統計解析: 主要エンドポイントはOSであり、副次エンドポイントはPFSであった。統計解析には層別ログランク検定 (2側) を用い、有意水準は0.05と設定された。当初の統計的検出力は80% (5年OS: Arm A 25% vs Arm B 40%を検出、ハザード比 (HR) 0.67を想定) であったが、目標登録数500例に対し246例しか登録されなかったため、検出力は不足した。追跡期間中央値はランダム化後78ヶ月 (6.5年) であった。2回の中間解析 (35イベント時、70イベント時) が計画されたが、毒性や有効性に関する早期終了基準は満たされず、登録低迷と資金終了により2013年1月に試験は中止された。OSはランダム化からあらゆる原因による死亡までの期間と定義され、PFSはランダム化から局所再発、遠隔転移、またはあらゆる原因による死亡までの期間と定義された。画像診断による進行はWHO基準に従って評価された。