- 著者: Goto K, Ohe Y, Shibata T, Seto T, Takahashi T, Nakagawa K, Tanaka H, Takeda K, Nishio M, Mori K, Satouchi M, Hida T, Yoshimura N, Kozuki T, Imamura F, Kiura K, Okamoto H, Sawa T, Tamura T, for the JCOG0605 investigators
- Corresponding author: Koichi Goto, MD (Department of Thoracic Oncology, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Chiba 277-8577, Japan; kgoto@east.ncc.go.jp)
- 雑誌: Lancet Oncology
- 発行年: 2016
- Epub日: 2016-06-13
- Article種別: Original Article (open-label multicentre randomised phase 3 trial、JCOG = Japan Clinical Oncology Group、29 institutions)
- PMID: 27312053
- 臨床試験番号: UMIN000000828 (University Hospital Medical Information Network Clinical Trials Registry; JCOG0605)
背景
SCLC (small cell lung cancer, 小細胞肺癌) は化学療法感受性が極めて高い固形腫瘍だが、1 次治療への高い奏効率にもかかわらず大部分が 1 年以内に再発する。再発 SCLC は 2 つの群に大別される — (1) sensitive relapse: 1 次治療に奏効し終了後 ≥90 日 (一部報告では 60-90 日) で再発・進行、(2) refractory relapse: 1 次治療中の SD/PD またはより早期の再発。Sensitive relapse 群では salvage chemotherapy の効果が期待できる。Topotecan (TPC) の標準治療化: 米国/EU で唯一承認された 2 次治療薬で、(a) OBrien et al. JClinOncol 2006 の oral topotecan vs BSC (best supportive care) で OS 改善 + QOL (quality of life) 改善、(b) von Pawel 1999 trial で IV topotecan vs CAV (cyclophosphamide+doxorubicin+vincristine) で OS 同等・QOL 改善が示され、topotecan は ORR 7-24%・OS 中央値 25-35 週 (5.8-8.1 か月) という modest だが唯一の OS 改善 regimen として確立。Irinotecan/etoposide の SCLC 単剤・併用活性: Irinotecan (CPT-11) は phase II 試験で再発 SCLC に ORR 16-47%・OS 3.5-6.2 か月、etoposide も同様の活性。Irinotecan+etoposide 併用は ORR 71%・OS 8.7 か月という有望データを示し、特に topoisomerase II (etoposide) 抵抗性腫瘍は topoisomerase I (irinotecan) 感受性化される機序仮説 (cross-sensitization) が報告されていた。Phase I/II 経緯: JCOG9507 phase I 試験で weekly PEI (cisplatin+etoposide+irinotecan) の RP2D (recommended phase 2 dose) を cisplatin 25 mg/m² weekly + etoposide 60 mg/m² q2wks + irinotecan 90 mg/m² q2wks に決定、JCOG9701 phase II で sensitive relapsed SCLC に対し PEI で ORR 78%・OS 11.8 か月という有望データ。何が足りなかったか: 過去 4 つの phase 3 trials は (1) topotecan vs BSC で benefit 確認、(2) topotecan vs CAV で同等、(3) topotecan oral vs IV で同等、(4) amrubicin vs topotecan で OS benefit なし — つまり 既存の標準治療 topotecan を OS で凌駕した 2 次治療 regimen は皆無であった。Topotecan の効果 (ORR 7-24%、OS 25-35 週) は明らかに不十分で、JCOG9701 phase II の PEI 結果に基づき topotecan を上回る candidate regimen として PEI を phase 3 で confirmatory validation する必要があった。
目的
Sensitive relapsed SCLC (1 次治療完了 ≥90 日後に再発・進行) に対する 2 次治療として、(1) primary endpoint = OS で PEI (weekly cisplatin+etoposide+irinotecan) 併用化学療法が標準 topotecan 単剤に対して superior であるか検証、(2) secondary endpoints = PFS / objective response rate (ORR) / safety を評価する JCOG (Japan Clinical Oncology Group) multicentre randomized open-label superiority phase 3 trial (JCOG0605)。
結果
患者特性 (Table 1): 2007/9/20-2012/11/30 で 180 例登録、各群 90 例ランダム化。Topotecan 群 4 例 ineligible (前 5 年内 metachronous 癌)、PEI 群 1 例 ineligible (照射野内局所再発が thoracic RT 後 90 日以内) だが ITT 解析に含む。Median follow-up for censored patients 22.7 か月 (IQR 20.0-35.3)。両群バランス: median age 64 歳、男性 86-87%、ED (extensive disease) 72-78%、ECOG PS 0 が 44% (topotecan) vs 58% (PEI、若干 PEI 有利)、PS 1 が 52% vs 40%、median time from 1st-line to relapse 148 (topotecan) vs 181 (PEI) 日 (PEI が若干長い、sensitive-relapse 程度の良さ)。1 次治療レジメン: platinum+etoposide 54-56%、platinum+irinotecan 34-36%、platinum+amrubicin 17-19%。
OS (primary endpoint、Fig. 2A): PEI 群 72/90 (80%) vs topotecan 群 82/90 (91%) 死亡。Median OS は PEI 群 18.2 か月 (95% CI 15.7-20.6) vs topotecan 群 12.5 か月 (95% CI 10.8-14.9)、stratified HR 0.67 (90% CI 0.51-0.88)、stratified log-rank p=0.0079 (one-sided) — 5.7 か月の OS 延長、相対 33% 死亡リスク減を達成。Sensitivity analysis (post-hoc multivariable Cox + PS+stage balancing) で HR 0.62 (95% CI 0.45-0.85) と robust。Subgroup analysis (Fig. 3) では全 subgroup で PEI 優位を維持、特に女性 HR 0.27 (95% CI 0.10-0.76) と顕著な benefit。Age ≤69 vs ≥70 の interaction なし (HR 0.66 vs 0.53)。
PFS と ORR (Fig. 2B): Median PFS は PEI 群 5.7 か月 (95% CI 5.2-6.2) vs topotecan 群 3.6 か月 (95% CI 3.0-4.4)、unstratified HR 0.50 (95% CI 0.37-0.68)、p<0.0001 で 2.1 か月の PFS 延長。ORR (CR+PR) は PEI 群 84% (70/83、95% CI 75-91%) vs topotecan 群 27% (23/86、95% CI 18-37%)、risk ratio 0.32 (95% CI 0.22-0.46)、p<0.0001 で PEI 群で ORR が 3 倍以上。Topotecan 群では CR 0 例、PEI 群でも CR 0 例だが PR は PEI 61 例 vs topotecan 23 例。SD は PEI 11 vs topotecan 40 例、PD は PEI 0 vs topotecan 21 例 — PEI 群で PD 0 が際立つ。
毒性 (Table 2): 両群とも myelosuppression が主毒性だが pattern 異なる: Grade 3-4 neutropenia: PEI 83% (75/90) vs topotecan 86% (77/90) で同等、Anemia: PEI 84% (76/90) vs topotecan 28% (25/90) で PEI で 3 倍高頻度、Leucopenia: PEI 80% vs topotecan 51%、Febrile neutropenia: PEI 31% (28/90) vs topotecan 7% (6/90) で PEI で 4.4 倍、Thrombocytopenia: PEI 41% vs topotecan 28%。Serious AE: PEI 10% (9/90) vs topotecan 4% (4/90)。Treatment-related death: PEI 1 例 (FN + sepsis) vs topotecan 2 例 (pneumonitis 1 + pulmonary infection 1) で各群極めて低率。Dose reduction: PEI 50% (45/90) vs topotecan 11% (10/90)、Dose delay: PEI 84% (76/90) vs topotecan 71% (64/90)。
Subsequent therapy: 3 次治療施行率 PEI 82% (74/90) vs topotecan 84% (76/90) でほぼ同等、最頻 3 次治療は両群とも amrubicin (PEI 61%、topotecan 50%)。4 次治療施行率 PEI 46% (41/90) vs topotecan 53% (48/90)。Subsequent treatment の active さは両群同等で、本研究の OS 差は 2 次治療の真の効果差を反映と考えられた。
考察/結論
先行研究との違い: JCOG0605 は感受性再発 SCLC で topotecan を OS で凌駕した初の 2 次治療試験として歴史的に画期的な phase 3 trial。先行 4 phase 3 RCT (topotecan vs BSC、topotecan vs CAV、topotecan oral vs IV、amrubicin vs topotecan) と異なり、PEI weekly schedule + G-CSF support による 3 剤併用が OS 延長 (中央値 18.2 vs 12.5 か月、HR 0.67、p=0.0079) と ORR 改善 (84% vs 27%)、PFS 改善 (5.7 vs 3.6 か月) を全 endpoint で達成した点が決定的に異なる。これまで topotecan を有意に上回る regimen は皆無であった (amrubicin は ORR 改善のみで OS で non-inferior に終わる) ことを考えると、JCOG0605 の outcome は SCLC 2 次治療領域での major breakthrough。新規性: 本研究で新規な点は (a) Weekly + dose-fractionated schedule + G-CSF support という強度を維持しつつ毒性を管理する設計、(b) Topoisomerase II (etoposide) + topoisomerase I (irinotecan) + platinum の triple action による synergy 実証、(c) ORR 84% という SCLC salvage 領域では前例のない奏効率、(d) Median OS 18.2 か月という SCLC 2 次治療領域の天井を打破。日本人の比較的良好な PS と早期再発検出 (intensive follow-up culture) が結果を後押しした可能性も指摘された。臨床応用: 本研究の knowledge は (1) 日本の SCLC ガイドラインで PEI が sensitive relapse の standard 2 次治療として確立 (NCCN は 2016 年以降に option として recognize)、(2) PS 0-1 で 75 歳以下の sensitive relapsed SCLC に PEI が推奨選択肢、(3) ただし PEI の重篤毒性 (FN 31%、anemia 84%) と complex な weekly schedule から patient selection が極めて重要で全例適用ではない、(4) その後の SCLC 治療進展 (atezolizumab/durvalumab 1 次併用 Horn et al. NEnglJMed 2018 の IMpower133 / CASPIAN、tarlatamab [DLL3 BiTE] Giffin et al. ClinCancerRes 2021 2 次治療承認) で SCLC 治療 landscape が再編されたが、PEI は依然として sensitive relapse の重要選択肢として残存。残された課題: (1) Refractory relapse (1 次治療終了 <90 日後再発) には本試験は適用できず、別な戦略が必要、(2) ECOG PS 2 や 75 歳超高齢者で PEI 安全性は不明、(3) 1 次治療として atezolizumab+CE (IMpower133) 受療後の 2 次治療 PEI の有効性は本試験では検証不能 (本試験 patient population は 2007-2012 で ICI 前時代)、(4) DLL3 BiTE tarlatamab 承認 (2024) との optimal sequencing が不明、(5) Geographic bias — 日本での結果が欧米人 cohort で再現できるか未検証 (cf. Lara et al. JClinOncol 2009 の S0124 で IP の JCOG9511 結果が北米で再現できなかった先例) — 今後の検討 として (a) Atezolizumab/durvalumab 1 次後の sensitive relapse 集団での PEI 効果、(b) PEI と tarlatamab の optimal sequencing、(c) Asian vs Western population での re-validation、(d) Pharmacogenomic factor (UGT1A1 SNP) を考慮した dose individualization、(e) PD-L1 / ASCL1 / NEUROD1 subtype による PEI 効果予測 が必要。総じて、本研究は SCLC 2 次治療領域で 20 年以上の topotecan 単独優位時代を終わらせた landmark phase 3 RCT であり、Asian SCLC trial の global impact を示す重要な事例である。
方法
試験デザイン: JCOG-coordinated multicentre open-label phase 3 superiority RCT、日本 29 施設、2007/9/20-2012/11/30 登録、data cutoff 2014/2/20、最終解析 2014/3/18。JCOG Protocol Review Committee + 各施設 IRB 承認。患者: 組織または細胞診で SCLC 確定、prior platinum-based 1 次化学療法または化学放射線療法に奏効、完了 ≥90 日後に再発/進行 (sensitive relapse 定義)、20-75 歳、ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS (performance status) 0-2、WBC ≥3,000/μL、neutrophil ≥1,500/μL、Hb ≥9.0 g/dL、platelet ≥100,000/μL、bilirubin ≤2.0 mg/dL、AST/ALT ≤100 IU/L、creatinine ≤1.5 mg/dL、PaO₂ ≥70 mmHg (room air)。除外: active 重複癌、妊娠/授乳、大量胸水/心嚢液で drainage 必要、症状性脳転移、薬剤禁忌 (下痢/イレウス/間質性肺炎/腹水/過敏症)、重症併存症、active 感染。Randomization: JCOG Data Center で minimization 法 + biased-coin balancing (ECOG PS 0/1 vs 2、disease stage limited vs extensive、施設) で 1:1 割付、open-label。Topotecan arm regimen: topotecan 1.0 mg/m² IV (intravenous) day 1-5 q3wks × 4 cycles。Combination (PEI) arm regimen: cisplatin 25 mg/m² IV day 1+8 + etoposide 60 mg/m² IV day 1-3 + irinotecan 90 mg/m² IV day 8、q2wks × 5 cycles、G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) (filgrastim 75 μg / lenograstim 100 μg / nartograstim 50 μg) を day 9 から毎日皮下注 (anticancer drug 投与日除く、WBC ≥10×10⁹/L まで)。用量調整: Topotecan arm は 2 段階減量 (1.0 → 0.8 → 0.6 mg/m²) が grade 3-4 AE で許可、PEI arm は irinotecan のみ 2 段階減量 (90 → 70 → 50 mg/m²、grade 3-4 AE または grade 2-3 下痢で)、cisplatin/etoposide は減量不可。Topotecan arm の subsequent therapy 制限: ≥3 drug 併用 chemo (PEI 含む) は不許可、PEI arm は subsequent therapy 制限なし。評価: AE は NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0。Tumor 評価は RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.0、topotecan arm では 3rd cycle 開始前・治療終了後 4 週以内、PEI arm では 4th cycle 開始前・終了後 4 週以内。NSE (neuron-specific enolase) と pro-GRP (gastrin-releasing peptide) を 1-2 か月ごと測定、上昇時に画像精査。統計: Primary endpoint OS、サンプル設計は topotecan 群 median OS 8 か月想定、PEI 群 12 か月想定、HR 0.67、one-sided α=0.05、power 0.80、enrollment 4 年+follow-up 1 年で 151 events と 174 例必要、ineligible 考慮し 180 例を target。Interim analysis 50% 登録時に Lan-DeMets O’Brien-Fleming-type α spending 用い α=0.00006 (interim) と 0.04998 (final) で実施。Primary 解析は stratified log-rank test (PS 層別)、HR 推定は stratified Cox regression、PFS は unstratified log-rank、ORR は Fisher’s exact test、prespecified subgroup analyses。2012/12/8 の JCOG amendment で ITT (intention-to-treat) population に primary analysis 変更。