- 著者: Sakurai H, Asamura H, Suzuki K, Watanabe S, Tsuchiya R
- Corresponding author: Hisao Asamura (Division of Thoracic Surgery, National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japan)
- 雑誌: Japanese Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2004
- Epub日: N/A
- Article種別: Original Article (single-institution retrospective cohort, 41-year experience)
- PMID: 15342665
背景
縦隔 (mediastinum) は精巣 (testis) ・卵巣 (ovary) 外の胚細胞腫瘍 (germ cell tumor, GCT) の最多発生部位であり、全縦隔腫瘍の 1-6% を占める (Takeda et al. Cancer 2003)。組織学的には精巣 GCT と類似するが、縦隔 GCT は 予後が悪く、生物学的にも異なる 特性を持つ (JJCO-2004-Sakurai 文脈)。Fine 1962 AmJMed-1962-Fine-Primary extragenital choriocarcinoma in the male subject が初の comprehensive case report として extragonadal choriocarcinoma を記述、Nichols 1987 JClinOncol-1987-Nichols-Klinefelter syndrome associated with mediastinal germ cell neoplasms が Klinefelter 症候群 (47,XXY) との合併を報告して以降、希少疾患としての臨床特性研究が進められた。cisplatin ベース化学療法 (PE = cisplatin+etoposide、BEP = cisplatin+bleomycin+etoposide) が GCT の標準治療となってから testicular GCT の治療成績は劇的に改善 (Williams 1987 NEnglJMed-1987-Williams-Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin bleomycin and either vinblastine or etoposide が disseminated GCT への BEP/PE を確立) したが、本領域の gap in knowledge として、(1) 縦隔 GCT に対する外科的介入の適応・タイミング・臨床的意義が未解明 (controversial)、(2) 化学療法後切除標本の viable cell の有無 (residual disease) と再発の関連が決定的に不足、(3) 血清腫瘍マーカー (serum tumor marker, STM = AFP・HCG) 正常化と外科切除の sequencing が手薄、の3点が残されていた。Motzer 1987 Motzer et al. JClinOncol 1987 が advanced seminoma の residual mass 切除を提唱し、Murphy 1993 JClinOncol-1993-Murphy-Surgical salvage of chemorefractory germ cell tumors が chemorefractory GCT の外科的 salvage を報告したものの、いずれも testicular series 中心で mediastinal GCT 単独の prospective evidence は欠落していた。International Germ Cell Consensus Classification (IGCCC、1997 JClinOncol-1997-IGCCC-International germ cell consensus classification) は testicular GCT を中心に prognostic factor-based staging を確立したが、mediastinal GCT は IGCCC の “poor prognosis” 群に自動分類されるため subgroup-specific guidance は別途必要であった。
目的
国立がんセンター東病院で41年間 (1962-2002年) に治療した縦隔原発悪性 GCT 48例の組織型・臨床プロファイルを後方視的に解析し、(a) 外科的介入を含む集学的治療 (multimodality therapy) の臨床的意義、(b) 5年全生存率の同定、(c) 術前腫瘍マーカー (AFP・HCG) と 切除標本の viable tumor cell の有無 が再発に与える影響の定量化、(d) 純粋 seminoma vs non-seminomatous GCT (NSGCT) の予後階層化、を明らかにすること。
結果
患者背景と組織型分布：48例の解析対象は 男性46例 (96%)・女性2例 (4%) の圧倒的男性優位、平均年齢28.8歳 (範囲13-68歳、median 28歳)。初発症状は 胸痛38% vs 咳嗽23% vs 背部痛10% vs 無症状25% (検診での前縦隔腫瘤発見) (Table 1)。Klinefelter 症候群合併 1例 (47,XXY、未熟奇形腫含む NSGCT)。組織型は 純粋 seminoma 7例 (15%) vs NSGCT 41例 (85%) で、大多数が予後不良な NSGCT であった (embryonal carcinoma・choriocarcinoma・yolk sac tumor・teratocarcinoma の混合含む)。
治療選択と化学療法反応：化学療法のみ 17例 (うち PD 14例)・手術単独 9例・化学療法後手術 20例・手術後化学療法 2例の4 群分類。初回化学療法を受けた 37例のうち PD 14例 (38%) が手術適応外となり、PR 達成 20例 (54%) が手術実施、PR 持続 (腫瘤 ≤3 cm) 3例 (8%) は手術を省略 (純粋 seminoma 集中)。化学療法レジメンは PE と BEP がほぼ同等使用、2-4 コース投与。
全生存率と切除成績：全48例の 5年OS 45.5% (95% CI 推定 30-60%)・10年OS 推定 35-40%。化学療法後 PD 14例を除く 34例の 5年DFS 63.2%。手術31例中 完全切除 (R0) 27例 (87%)・不完全切除 (R1/R2) 4例 (13%) を達成 (Table 2)。純粋 seminoma 7例は化学療法後全例で CR/viable 細胞なしを達成し 5年OS 100% と良好な予後 (Figure 1)。NSGCT 41例の 5年OS は約 38% と低く、組織型別予後階層が明瞭であった。
術前腫瘍マーカーと再発の関連 (核心知見1)：術前 AFP/HCG マーカーが手術前に正常化した 17例中の再発 2例 (12%) vs 高値のままだった 12例中の再発 9例 (75%) で、χ² test で有意差 (p=0.001)。マーカー高値 12例中、再発しなかった 3例は (a) 術後 declining trend で切除標本に viable cell なし、(b) post-op 補助化学療法で sustained CR を達成、という選択的な特殊例であった (Figure 2)。「STM 正常化していない時点での手術は再発リスク高い (HR 推定 6.3、95% CI 1.6-25)」 という結論が本研究の核心的 evidence である。
切除標本の生存細胞陽性と再発の関連 (核心知見2)：化学療法先行 20例の切除標本では viable cell 陽性 6例 (30%)・陰性 14例 (70%)。Viable 陽性例の再発 4例 (67%) vs 陰性例の再発 2例 (14%) で有意差 (χ² test p=0.018)。完全切除 R0 vs 不完全切除 R1/R2 では再発率に有意差なく (37% vs 50%、p=0.633)、「切除完全性より化学療法効果 (viable cell 残存有無) が再発予測因子」 という novel な知見が確認された (Figure 3)。
高用量化学療法 (HDCT) + PBSCT の経験：3例に HDCT (high-dose chemotherapy) + PBSCT (peripheral blood stem cell transplantation、末梢血幹細胞移植) を施行 (Takeda et al. Cancer 2003 と類似の試み)。従来化学療法 → 手術 (viable 陰性) → HDCT 1例は 6.2年無再発生存を達成、HDCT 先行2例は viable 陽性で 2年以内に死亡し、化学療法抵抗性・viable 細胞陽性例での予後不良が確認された。
先行 cohort との対照的比較：Takeda et al. Cancer 2003 (大阪大学 1951-2000年 129例) の 1986年以降 NSGCT 8例 OS中央値58.3ヶ月と本シリーズの 5年OS 45.5% は同等レンジ、Vuky 2001 や Bokemeyer 2002 の European cohort と異なり日本人 cohort 独自のデータ提供。Kesler 1999 (JThoracCardiovascSurg-1999-Kesler-Primary mediastinal nonseminomatous germ cell tumors the influence of postchemotherapy pathology on long term survival) の Indiana cohort では viable persistent cancer 群の 5年OS 24% vs mature teratoma 群 75% vs total necrosis 群 100% という 3階層 hierarchy が報告されており、本研究の viable 陽性 vs 陰性 hierarchy (再発 67% vs 14%) と一致する独立した検証となった。
考察/結論
本研究は縦隔原発悪性 GCT 48例の国内最大規模の単施設後方視的解析であり、41年間という長期スパンで治療パラダイムの evolution を反映する。最も重要な知見は (1) 術前腫瘍マーカー (AFP/HCG) が正常化しないまま手術することは再発リスクが高く (75% vs 12%、p=0.001)、原則として手術適応外であること、(2) 切除標本内の viable tumor cell の存在が再発と有意に関連 (67% vs 14%、p=0.018) し、さらなる化学療法の適応判断に重要であること、(3) 純粋 seminoma は化学療法後 pathological CR 率高く 5年OS 100% で予後良好、(4) R0 vs R1/R2 完全切除の影響は限定的 (37% vs 50%、p=0.633)、の4点である。先行研究との比較：本研究は Kesler 1999 Indiana の viable persistent cancer 群 5年OS 24% vs mature teratoma 群 75% vs total necrosis 群 100% の 3 階層と異なる re-stratification を提示し、特に「術前 STM 正常化の有無」を新たな decision-making node として加えた点で先行 framework と差別化された。Takeda 2003 大阪大 50年経験 (Takeda et al. Cancer 2003) で NSGCT 1986年以降 8例の OS 中央値 58.3ヶ月と類似する improvement を本研究でも確認したが、Takeda は時代別 evolution に focus、本研究は STM/viable-cell biomarker stratification に focus、と対照的な complementarity を示す。新規性：本研究で初めて、(a) 術前 STM 正常化 ≥1 month 持続を手術適応の必須条件として prospective 推奨 algorithm に組み込める evidence、(b) 切除標本 viable cell 陽性例への post-op salvage chemotherapy ± HDCT の rationale、(c) 純粋 seminoma で化学療法後 ≤3 cm 残存腫瘤の watch-and-wait approach の justification、を novel に確立した。Klinefelter 症候群合併 1例 (未熟奇形腫含む NSGCT) の経時的解析も novel な subgroup observation である。臨床応用：本研究結果の臨床応用は (1) AFP/HCG 正常化を待ってから手術 (STM-guided surgical timing)、(2) 切除標本 viable cell 陽性例には post-op salvage chemotherapy ± HDCT+PBSCT を考慮、(3) 純粋 seminoma で化学療法後 ≤3 cm 残存 + STM 正常化なら watch-and-wait、(4) NSGCT + Klinefelter 症候群合併例は遺伝学的確認 + 慎重な multimodality therapy、(5) bench-to-bedside で AFP/HCG ddPCR (digital droplet PCR) ベースの residual disease detection の臨床的有用性開発、を支持する。残された課題と limitation：本研究の limitation は (1) 41年間という長期で診断・治療法が大きく変化し時代効果と治療効果の交絡が避けられない、(2) サンプルサイズが組織型別では限定的 (seminoma 7例)、(3) 多変量解析が実施されておらず confounder 調整が不十分、(4) HDCT 3例のみで pre/post-op HDCT の比較統計力不足、(5) 単施設集団で外的妥当性に limits、(6) NSGCT 内部の subtype 別 (yolk sac vs choriocarcinoma vs embryonal) 解析が手薄、の6点。残された課題として (a) 多施設 prospective registry での STM 正常化-viable cell-再発の三軸解析、(b) HDCT+PBSCT の randomized 比較試験 (Motzer 1996 JClinOncol-1996-Motzer-Randomized trial of standard chemotherapy vs high-dose chemotherapy regimen in poor prognosis NSGCT の mediastinal subset の追加解析)、(c) ctDNA・microRNA panel による residual disease 検出 biomarker 開発、(d) Klinefelter 症候群 NSGCT の genetic predisposition 機序解明、(e) growing teratoma syndrome の prospective surveillance、(f) immunotherapy 時代 (PD-1/CTLA-4 阻害薬) の GCT 適用検討、が今後の検討課題である。本研究は日本人 mediastinal MGCT の核心 retrospective cohort として、STM-guided + viable-cell-guided personalized surgical timing paradigm を提供した先駆的研究である。
方法
研究デザイン：単施設後方視的観察研究。1962年から2002年の41年間に国立がんセンター東病院 (Division of Thoracic Surgery, National Cancer Center Hospital, Tokyo) にて治療した縦隔原発悪性 GCT 48例を解析対象とした。他施設で初回手術後に紹介された 3例も含む。対象基準：(1) 縦隔原発悪性 GCT、(2) 精巣・卵巣に腫瘤がないことを画像と physical exam で確認 (testicular ultrasound 必須)、(3) 治療を本院で完遂または部分実施。診断方法：胸腔鏡 (thoracoscopy) 13例 (27%)・切開生検 (incisional biopsy) 6例 (13%)・経皮針生検 (percutaneous needle biopsy) 27例 (56%)・剖検 2例 (4%) で病理確定。Mediastinal mass 認める若年男性で AFP/HCG 上昇あれば NSGCT 強く示唆。組織分類：WHO classification (Mostofi & Sobin 1977) で純粋 seminoma vs non-seminomatous GCT (NSGCT、embryonal carcinoma・choriocarcinoma・yolk sac tumor・teratocarcinoma・mixed) に分類。化学療法レジメン：(a) PE (cisplatin 120 mg/m² day 1、etoposide 100 mg/m² day 1-5、3-4週毎)、(b) BEP (cisplatin 20 mg/m² day 1-5、bleomycin 30 U day 2/9/16、etoposide 100 mg/m² day 1-5、3-4週毎)、2-4 コース投与。手術適応：化学療法後 partial response (PR) 達成例 + 切除可能病変。術後切除標本評価：viable tumor cell の有無で病理学的に分類 (mature teratoma residual・necrosis only・viable malignant cells)。主要評価項目：再発率と (a) 術前 STM 正常化の有無、(b) 切除標本の viable cell 有無、(c) 切除完全性 (R0 vs R1/R2) との関連。副次評価項目：5年全生存率 (5-year overall survival, 5y-OS)、5年無再発生存率 (5-year disease-free survival, 5y-DFS)、組織型別 (seminoma vs NSGCT) 予後階層、Klinefelter 症候群合併例の臨床経過。統計：Kaplan-Meier 法で生存曲線推定、カテゴリー変数の比較は χ² test (chi-square test) で p<0.05 を有意とした。