- 著者: Xing P, Chen G, Cao Y, Ding J, Li J
- Corresponding author: Junling Li, MD (Department of Medical Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China), Yan Wang, MD (Department of Medical Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China)
- 雑誌: Journal for ImmunoTherapy of Cancer
- 発行年: 2019
- Epub日: 2019-10-21
- Article種別: Systematic Review and Meta-Analysis
- PMID: 31801636
背景
免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) は、PD-1、PD-L1、またはCTLA-4を標的とすることで、癌治療に革命をもたらした。特にニボルマブ (NIVO) 単剤療法、またはニボルマブとイピリムマブ (NIVO+IPI) の併用療法は、進行肺癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌など、複数の癌種で承認されている。これらの薬剤はT細胞を介した抗腫瘍免疫を再活性化することで強力な抗腫瘍効果を発揮するが、同時に自己抗原に対する免疫寛容の喪失を促進し、免疫関連有害事象 (irAE) と呼ばれる副作用を引き起こすことが知られている。irAEは、影響を受ける組織、重症度、発症時期において多様であり、皮膚、消化器、肺、肝臓、内分泌、腎臓など多岐にわたる臓器で発生する。最も一般的なirAEには、掻痒、発疹、下痢、甲状腺機能障害などが含まれる。これらのirAEの大部分は治療開始後数週間から数ヶ月以内に発症するが、肝毒性や下垂体炎のように遅れて現れるものもある。ほとんどのirAEは軽度から中等度であるが、大腸炎、肺炎、肝炎、心筋炎、神経毒性など、生命を脅かす可能性のある重症なものも存在する。
irAEは単なる副作用として集中的な管理を必要とするだけでなく、ICIの抗腫瘍応答の窓口としても機能する可能性が示唆されている。これまで、irAEと治療効果の関連性は、主に黒色腫や非小細胞肺癌 (NSCLC) の患者を対象とした単施設・単試験の報告で示されてきた。例えば、黒色腫患者148例を対象とした研究では、irAEの発現がより良好な全生存期間 (OS) と関連することが報告された Freeman-Keller et al. Clin Cancer Res 2016。また、NSCLC患者を対象とした研究では、治療開始後6週間以内にirAEを発症した患者が、irAEを発症しなかった患者よりも長い無増悪生存期間 (PFS) とOSを達成することが示されている Haratani et al. JAMAOncol 2018。しかし、これらの先行研究は症例数が限られており、また異なる臓器で発症するirAEが、その重症度や発症時期の多様性から、ICIの治療効果と均等に関連するかどうかは未解明であった。特に、特定の臓器別irAEと奏効の相関を系統的に評価した大規模なメタアナリシスは不足しており、NIVO単剤療法とNIVO+IPI併用療法の間でirAEと応答の相関パターンに違いがあるかどうかも十分に検討されていなかった。
irAEが抗腫瘍効果の代替マーカーとなり得るという仮説は、免疫活性化の全身的な指標として機能する可能性を示唆する。例えば、腫瘍組織とirAEを発症した組織の間でT細胞受容体レパートリーが共有されていることが報告されており、これは腫瘍と正常組織の類似性によるものと考えられている Berner et al. JAMA Oncol 2019。また、ICI開始前の甲状腺抗体陽性患者が甲状腺機能障害のirAEを発症するリスクが高いこと、そしてこれらの既存抗体がICIへの良好な応答と関連することも報告されている Toi et al. JAMAOncol 2019。これらの知見は、irAEが単なる副作用ではなく、免疫療法の効果を予測するバイオマーカーとしての潜在的な価値を持つことを示唆している。しかし、これらの関連性が多癌種にわたって普遍的であるか、またNIVO単剤とNIVO+IPI併用療法で異なるパターンを示すのかを定量的に評価することは、irAEの臨床的意義を確立し、治療方針を最適化するために重要であった。本研究は、これらのギャップを埋めることを目的としている。
目的
本研究の目的は、進行固形腫瘍患者を対象としたニボルマブ (NIVO) 単剤療法またはニボルマブとイピリムマブ (NIVO+IPI) 併用療法における、各臓器クラス別の免疫関連有害事象 (irAE) の発生率と、客観的奏効率 (ORR) との相関関係を系統的に解析することである。これにより、irAEが免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) の治療応答を予測するバイオマーカーとなり得る可能性を、多癌種にわたる大規模なデータを用いて定量的に評価することを目的とした。特に、NIVO単剤療法とNIVO+IPI併用療法の間でirAEとORRの相関パターンに違いがあるかを比較検討し、各臓器別irAEが臨床的ベネフィットとどのように関連するかを解明することを目指した。本研究は、irAEの発生率とORRとの相関を多癌種にわたって包括的に評価することで、臨床現場での治療戦略の最適化に貢献することを目指す。
結果
電子検索により合計3326件の記録が特定され、重複478件とタイトル・抄録の関連性のない2705件が除外された。さらに全文を精査した結果、98件の論文が除外され、最終的にNIVOまたはNIVO+IPIで治療された固形腫瘍患者7936例を含む48件の臨床試験がメタアナリシスの対象として組み入れられた (Figure 1)。内訳は、NIVO単剤療法を評価した37試験 (41アーム、n=5293) と、NIVO+IPI併用療法を評価した19試験 (25アーム、n=2643) であった。8試験ではNIVOとNIVO+IPIの両方が評価されていた。対象となった癌種は、非小細胞肺癌 (NSCLC、n=13)、黒色腫 (n=12)、腎細胞癌 (n=5)、悪性胸膜中皮腫 (n=3)、頭頸部扁平上皮癌 (HNSCC、n=3)、尿路上皮癌 (n=2)、DNAミスマッチ修復欠損または高頻度マイクロサテライト不安定性大腸癌 (n=2)、食道胃癌 (n=2) など多岐にわたった。
臓器クラス別irAE発生率の比較: NIVO単剤療法と比較して、NIVO+IPI併用療法では、全グレードおよびグレード3以上のirAEの発生率が、臓器クラス別に見ていずれも有意に高かった (P < 0.05)。NIVO単剤療法における最も一般的な全グレードirAEは、皮膚irAE (24.28%; 95% CI 20.84-28.52%)、消化器irAE (10.73%; 95% CI 8.85-12.97%)、内分泌irAE (10.09%; 95% CI 8.59-11.81%) であった。一方、NIVO+IPI併用療法では、皮膚irAE (50.56%; 95% CI 42.52-58.57%)、消化器irAE (33.55%; 95% CI 27.18-40.58%)、内分泌irAE (27.55%; 95% CI 22.70-33.01%) が最も一般的であった。グレード3以上のirAEでは、NIVO単剤療法で肝臓irAE (1.26%; 95% CI 0.84-1.89%)、消化器irAE (1.20%; 95% CI 0.81-1.76%)、皮膚irAE (0.99%; 95% CI 0.66-1.49%) が高頻度であったのに対し、NIVO+IPI併用療法では肝臓irAE (10.06%; 95% CI 7.12-14.03%)、消化器irAE (9.93%; 95% CI 6.83-14.22%)、内分泌irAE (4.07%; 95% CI 3.03-5.43%) が高頻度であった (Additional file 1: Table S2)。これらの結果は、NIVO+IPI併用療法がNIVO単剤療法よりも高いirAE発生率を示すことを明確に示している。
NIVO単剤療法におけるirAEとORRの相関: NIVO単剤療法を受けた患者において、irAE発生率とORRの相関が分析された。20試験 (23アーム) がこの分析に含まれた。ORRは、皮膚irAEの発生率と有意な正の相関を示した (r = 0.79, P < 0.001) (Figure 4)。これは、皮膚irAE (発疹、掻痒、白斑など) の発生率が高い試験ほど、ORRも高いという強い関係性を示唆する。同様に、消化器irAE (下痢、大腸炎など) の発生率もORRと有意な正の相関を示した (r = 0.56, P = 0.006) (Figure 4)。内分泌irAEの発生率もORRと正の相関が認められた (r = 0.44, P = 0.05) (Figure 4)。これらの結果は、皮膚、消化器、内分泌irAEがNIVO単剤療法における臨床的ベネフィットと正に相関する可能性を示唆する。一方、肺irAE (肺炎など) の発生率とORRの間には、有意な負の相関が観察された (r = -0.47, P = 0.02) (Figure 4)。これは、肺irAEの発生率が高い試験ほどORRが低い傾向にあることを示しており、肺臓炎が他の臓器irAEとは異なり、奏効の促進ではなく有害な免疫過活性化を反映する可能性を示唆する。肝臓irAEおよび腎臓irAEについては、ORRとの有意な相関は認められなかった。
NIVO+IPI併用療法におけるirAEとORRの相関: NIVO+IPI併用療法を受けた患者において、irAE発生率とORRの相関が分析された。12試験 (15アーム) がこの分析に含まれた。NIVO単剤療法の結果と同様に、ORRは皮膚irAEの発生率と有意な正の相関を示した (r = 0.54, P = 0.04) (Figure 5)。また、消化器irAEの発生率もORRと有意な正の相関を示した (r = 0.60, P = 0.02) (Figure 5)。内分泌irAE (r = 0.44, P = 0.11) および肝臓irAE (r = 0.55, P = 0.05) については、境界域の有意性が観察されたが、統計的に有意な相関には至らなかった。肺irAEおよび腎臓irAEについては、ORRとの有意な相関は認められなかった。これらの結果は、NIVO+IPI併用療法においても皮膚および消化器irAEが臨床的ベネフィットと正に相関する可能性を示唆する。
個別のirAE発生率: NIVO単剤療法における最も一般的な全グレードirAEは、掻痒 (12.13%; 95% CI 9.88-14.80%)、下痢 (11.16%; 95% CI 9.24-13.42%)、発疹 (11.06%; 95% CI 9.27-13.15%) であった (Figure 2)。NIVO+IPI併用療法では、下痢 (27.95%; 95% CI 23.69-32.65%)、掻痒 (23.94%; 95% CI 20.33-27.97%)、発疹 (22.43%; 95% CI 17.53-28.23%) が最も一般的であった (Figure 3)。グレード3以上のirAEでは、NIVO単剤療法で肺感染症 (2.63%; 95% CI 0.99-6.8%)、アミラーゼ増加 (1.69%; 95% CI 0.54-5.09%)、高血糖 (0.99%; 95% CI 0.41-2.36%) が高頻度であった。NIVO+IPI併用療法では、ALT増加 (6.26%; 95% CI 4.32-9.00%)、大腸炎 (5.21%; 95% CI 3.24-8.26%)、AST増加 (5.07%; 95% CI 3.46-7.37%) が最も一般的なグレード3以上のirAEであった。これらのデータは、併用療法が高い頻度で重篤なirAEを引き起こすことを示唆している。
感度分析: irAEとORRの相関が特定の癌種に強く依存する可能性を排除するため、感度分析が実施された。NIVO単剤療法の場合、皮膚、消化器、内分泌irAEとORRの相関は、特定の癌種 (例えばNSCLCや黒色腫) の試験を除外しても、有意または境界域の有意性を維持した (Additional file 1: Table S3)。これは、これらのirAEの臨床的価値が多癌種にわたって普遍的であることをさらに裏付けるものである。しかし、肺irAEとORRの負の相関は、黒色腫の試験を除外すると有意ではなくなった。NIVO+IPI併用療法の場合、皮膚、消化器、肝臓irAEとORRの相関は、NSCLCまたは黒色腫の試験を除外すると有意ではなくなった (Additional file 1: Table S4)。これは、NIVO+IPI併用療法に関する組み入れ試験数が限られていることに起因する可能性が示唆された。
化学療法群との比較: 免疫療法以外の治療法におけるirAEとORRの関連性を検討するため、化学療法を受けた6試験の対照群も分析された。その結果、化学療法群ではirAE発生率とORRの間に相関は観察されなかった (Additional file 1: Figure S1)。このことは、irAEとORRの相関が免疫療法に特異的な現象であることを示唆する。
考察/結論
本メタ解析は、進行固形腫瘍に対するNIVO (ニボルマブ) 単剤療法またはNIVO+IPI (ニボルマブとイピリムマブ) 併用療法におけるirAE (免疫関連有害事象) の発生率をまとめ、多癌種にわたるirAEと客観的奏効率 (ORR) の相関を初めて系統的に調査した最大規模かつ最も包括的な研究である。48件の臨床試験、7936例の患者データに基づき、皮膚irAE (NIVO単剤療法でr=0.79, P<0.001; NIVO+IPI併用療法でr=0.54, P=0.04) と消化器irAE (NIVO単剤療法でr=0.56, P=0.006; NIVO+IPI併用療法でr=0.60, P=0.02) がICI応答の集団レベルでのサロゲートマーカーとなること、そして肺irAE (NIVO単剤療法でr=-0.47, P=0.02) が応答とは負に相関することを定量的に確認した。これらの知見は、irAEがICI応答を反映する潜在的な指標となり得ることを示唆する。
先行研究との違い: 過去の単施設・単試験報告では、irAEと奏効の関連が示唆されていたが、本研究は48件の臨床試験、7936例という大規模なデータに基づき、多癌種にわたる普遍的な相関を系統的に示した点で、これまでの報告とは異なる。特に、肺irAEが奏効と負に相関するという発見は、他の臓器irAEとは対照的であり、肺臓炎が免疫療法応答とは独立した肺特異的なオフターゲット免疫傷害であることを示唆する。また、NIVO単剤とNIVO+IPI併用療法におけるirAEプロファイルとORR相関の違いを定量的に比較した点も、これまでの研究にはない詳細な分析である。
新規性: 本研究で初めて、NIVO単剤療法において皮膚irAE、消化器irAE、内分泌irAEがORRと正に相関する一方で、肺irAEが負に相関するという、臓器クラス別のirAEとORRの相関パターンを多癌種にわたって明確に示した。特に皮膚irAEの強い正相関 (r=0.79) は、T細胞活性化、特に皮膚に向かうCD8+T細胞が腫瘍特異的免疫活性化と共鳴することを示唆する新規の知見である。また、肺臓炎の負の相関は、肺という部位への免疫傷害が有益な抗腫瘍免疫とは別経路で生じる可能性を示唆し、これまで十分に検討されていなかった側面を明らかにした。
臨床応用: 本研究の結果は、免疫療法における臨床実践に重要な示唆を与える。皮膚irAEや消化器irAEの早期発現は、NIVOまたはNIVO+IPIに対する良好な奏効を予測する潜在的なバイオマーカーとなり得る。これらのirAEは、多くの場合、治療開始後2ヶ月以内に発症するため、最初のCTスキャンによる評価よりも早く応答を予測できる可能性がある。これにより、治療効果の早期予測、治療継続の判断、および偽進行の鑑別において、irAEモニタリングが有用な臨床ツールとなる可能性が提示された。一方、NIVO+IPI併用療法では、NIVO単剤療法と比較してirAEの発生率が著しく高いため、肺炎や劇症型心筋炎などの致死的irAEの悪化を防ぐための集中的なモニタリングが不可欠である。特に肺irAEの負の相関は、肺臓炎発症例での治療継続判断に注意を要することを示唆する。これらの知見は、臨床現場での個別化された治療戦略の策定に貢献し得る。
残された課題: 本メタ解析にはいくつかのlimitationが存在する。第一に、公開された論文から抽出されたデータに基づいているため、リードタイムバイアスの可能性を完全に排除することはできない。特に発生率の低いirAEについては、このバイアスが影響する可能性がある。しかし、皮膚および消化器irAEの多くが治療開始後2ヶ月以内に発症するという事実は、この相関が単に治療期間の延長に起因するものではないことを示唆する。第二に、NIVO+IPI併用療法に関する臨床試験の数がNIVO単剤療法と比較して限られており、感度分析において特定の癌種を除外した場合に相関が有意でなくなるケースがあった。これは、より多くの臨床試験データが必要であることを示唆する。第三に、ステロイド使用の頻度がほとんど報告されていなかったため、ステロイド使用がirAEとORRの相関に与える影響を詳細に分析することは困難であった。今後の検討課題として、臓器別irAEの出現タイミング、グレード、および個別患者の奏効、PFS、OSとの前向き相関解析が求められる。また、irAEと抗腫瘍免疫応答の根底にあるメカニズムをさらに解明するための基礎研究も重要である。
方法
本研究は、Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA) ガイドラインに準拠した系統的レビューおよびメタアナリシスとして実施された。文献検索は、PubMed、Embase、Cochrane LibraryのCentral Register of Controlled Trialsを用いて、2000年1月1日から2019年5月1日までの期間に公開された臨床試験を対象に行った。検索戦略には、「nivolumab」、「ipilimumab」、「clinical trial」といったキーワードが用いられた。
適格基準は以下の通りである。(1) 固形腫瘍を対象とした臨床試験であること。(2) 参加者がNIVO単剤療法またはNIVO+IPI併用療法を受けていること。(3) 治療関連irAEの表形式データが報告されていること。(4) 英語で出版された論文であること。オンライン先行公開された論文は含められたが、学会抄録は除外された。同一の患者集団を報告する複数の論文が特定された場合は、最も更新された、または最も包括的な有害事象データを含む論文が選択された。
データ抽出は2名の研究者が独立して行い、不一致は議論によって解決された。抽出されたデータには、筆頭著者名、出版年、雑誌名、試験名、癌種、試験フェーズ、投与スケジュール、患者数、年齢・性別に応じた患者割合、irAEの数、有害事象の評価基準、ORRおよびORR評価基準が含まれた。全グレードおよびグレード3以上のirAEの両方のデータが抽出された。免疫学的病因の可能性のある治療関連有害事象は、Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0に基づき、以下の臓器クラスに分類された。皮膚irAE (発疹、掻痒、白斑、乾燥肌、ざ瘡様皮膚炎、紅斑、斑状丘疹状皮疹、皮膚炎、ざ瘡様皮疹、皮膚色素沈着低下、湿疹、丘疹状皮疹、全身性発疹、蕁麻疹、手掌足底紅斑性知覚不全症候群)、内分泌irAE (甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、高血糖、血中TSH増加、副腎機能不全、甲状腺炎、下垂体炎、糖尿病)、消化器irAE (下痢、大腸炎)、肝臓irAE (ALT増加、AST増加、アミラーゼ増加、トランスアミナーゼ増加、血中AP増加、γ-GGT (ガンマ-グルタミルトランスペプチダーゼ) 増加、血中ビリルビン増加、肝炎)、肺irAE (肺感染症、肺炎、肺浸潤、間質性肺疾患)、腎臓irAE (血中尿素増加、血中クレアチニン増加、急性腎不全、腎不全、急性腎不全、尿細管間質性腎炎)。ORRが盲検独立中央評価と治験責任医師評価の両方で利用可能な場合は、検出バイアスのリスクが低いため、前者が優先された。
統計解析には、irAE発生率のロジット変換 (logit(z) = log(z) - log(1-z)) が適用され、プールされた推定値の生成に用いられた。irAE発生率とORRの相関は、Pearson相関検定によって評価された。感度分析は、特定の癌種の試験を一つずつ除外することで実施された。有意水準は5%に設定され、すべての95%信頼区間 (CI) は両側であった。統計解析はGraphPad Prism 8またはR (バージョン3.6.0、パッケージmeta) を用いて行われた。