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Radiation-therapy

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Radiation-therapy

一行要約

Radiation therapy (放射線治療、RT) は電離放射線により DNA 二本鎖切断を誘導してがん細胞を死滅させる局所治療で、根治・緩和の双方に用いられ、免疫療法との併用で全身性抗腫瘍免疫を惹起しうる。

メカニズム

放射線は直接的および活性酸素種を介した間接的な DNA 損傷、特に二本鎖切断を生じ、修復不能な細胞はアポトーシス・分裂死に至る。酸素存在下で損傷が固定されるため、腫瘍低酸素 (Hypoxia) は放射線抵抗性の主要因となる。これに加え RT は免疫原性細胞死 (Immunogenic-cell-death) を誘導し、calreticulin の細胞表面移行・HMGB1・ATP といった DAMPs を放出して樹状細胞を活性化する。照射で生じた細胞質 dsDNA は cGAS-STING 経路を介して I 型インターフェロン、特に IFN-β (interferon-β) の産生を駆動し、樹状細胞の抗原交差提示と CD8 陽性 T 細胞のプライミングを促す。この軸が照射野外病変を縮小させる abscopal effect (Abscopal-effect) の中心機序で、STING 欠損下では RT の抗腫瘍効果そのものが消失する (Weichselbaum et al. NatRevClinOncol 2017)。

一方で RT は制御性 T 細胞・骨髄由来抑制細胞 (MDSC)・M2 様腫瘍関連マクロファージの動員や IFN-γ 依存的な PD-L1 発現上昇を介して自らの効果を打ち消す免疫抑制的側面も併せ持つ「ヤヌス的」モダリティであり、この免疫ブレーキの存在が ICI 併用の機序的根拠となる (Weichselbaum et al. NatRevClinOncol 2017)。放射線抵抗性の分子基盤としては、KEAP1 / NFE2L2 (KEAP1 / NFE2L2) 変異が NRF2 の構成的活性化を介してグルタチオン合成を亢進させ、放射線誘導 ROS を消去して二本鎖切断を回避する。限局性 NSCLC でこれらの変異は放射線後局所再発の最強の分子予測因子であり (cCRT で HR 4.74-5.17、SABR で HR 8.50-17.92)、グルタミナーゼ阻害薬 telaglenastat がグルタチオンを枯渇させて変異細胞を選択的に放射線増感する (Binkley et al. CancerDiscov 2020)。さらに abscopal effect は CD8 T 細胞依存経路に限らず、照射腫瘍が分泌する CSF1 等の炎症性サイトカインがマクロファージを非照射病変へ動員し CD47 阻害でその貪食を解除する T 細胞非依存のマクロファージ媒介経路でも誘導されうる (Nishiga et al. NatCancer 2022)。

臨床位置づけ

NSCLC では根治的同時化学放射線療法 (cCRT) が局所進行例の標準で、durvalumab 地固め (PACIFIC レジメン) が ICI 併用 RT の有効性を確立した。定位放射線治療 (SBRT/SRS) は早期肺癌・脳転移・oligometastatic disease (Oligometastatic-disease) の局所制御に用いられる。脳転移では SRS と ICI の併用で放射線壊死リスクの管理が課題となる (SRS-ICI-radiation-necrosis)。緩和照射は骨転移疼痛・脊髄圧迫・脳転移症状に広く適用される。

Open Questions

  • RT + ICI で abscopal effect を再現性高く誘導する最適線量・分割・照射部位・タイミング (concurrent vs sequential)
  • 低酸素・KEAP1/NFE2L2 変異による放射線抵抗性を克服する放射線増感戦略 (グルタミナーゼ阻害等) の臨床的有効性
  • PD-L1 陰性「コールド腫瘍」で SBRT + ICI の上乗せ効果を確認する第 III 相試験
  • T 細胞非依存 (CD47・マクロファージ媒介) 経路を含めた abscopal 機序の臨床的寄与と SCLC への展開
  • iRECIST ベースの abscopal effect 標準化定義の前向き検証と予測バイオマーカー (TMB・IFN-γ シグネチャ・IFN-β・TCR クローン性)
  • oligometastatic 例における局所根治照射の OS への寄与

関連エンティティ・概念

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