Tumor-Promoting Inflammation (腫瘍促進性炎症)
定義と現象
慢性炎症が腫瘍発生・進展・転移を促進する hallmark で、Hanahan の Hallmarks 2.0 (Cell 2011) で enabling characteristic として位置づけられた。Coussens & Werb (Nature 2002 review)、Mantovani (Nature 2008)、Grivennikov et al. (Cell 2010) らの研究系譜が確立した「inflammation as enabler of cancer」概念は、 (1) 慢性感染・自己免疫・代謝性炎症が発がんリスクを上げる疫学観察、(2) 腫瘍微小環境 (TME) で IL-6 / IL-1β / TNF / IL-8 が proliferation / angiogenesis / EMT / 免疫抑制を駆動する分子機構、(3) NSAID / aspirin / IL-6 阻害剤・CXCR2 阻害剤による予防・治療開発の 3 軸で支えられる。
主要メカニズム
NF-κB / STAT3 axis
慢性炎症 cytokine (TNF / IL-1β / IL-6) が NF-κB / STAT3 の sustained activation を引き起こし、腫瘍細胞の survival / proliferation gene 群 (Bcl-xL、cyclin D1、c-Myc) と免疫抑制 cytokine 群 (IL-10、TGF-β) の transcription を駆動する central inflammatory axis。Karin らの一連の研究で確立。
Cyclooxygenase-2 (COX2 / PTGS2) - PGE2 axis
慢性炎症で COX2 が up-regulate されて prostaglandin E2 (PGE2) が産生 → EP2/EP4 receptor signaling で 腫瘍細胞増殖・血管新生・MDSC expansion・Treg 誘導。aspirin / NSAID の大腸癌予防効果 は COX2 阻害を介する mechanism として疫学・介入試験で確立。
IL-6 / JAK / STAT3 軸
骨髄系細胞・腫瘍細胞・線維芽細胞由来の IL-6 が gp130 → JAK1/2 → STAT3 経路を活性化 → 腫瘍 proliferation・anti-apoptosis・angiogenesis を促進。siltuximab (anti-IL-6) / tocilizumab (anti-IL-6R) が血液腫瘍・CRS 治療で使用、固形癌では限定的応答。
IL-8 (CXCL8) / CXCR1 / CXCR2 axis
腫瘍由来 IL-8 が好中球・MDSC を recruit、TME での neutrophil infiltration と Neutrophil-extracellular-traps (NET) 形成を駆動。reparixin (CXCR1/2 阻害) や navarixin が前臨床〜early clinical 段階。詳細 IL-8-CXCR1-CXCR2-pathway 参照。
IL-1β / inflammasome
NLRP3 inflammasome → caspase-1 → IL-1β maturation の経路で慢性炎症を駆動。CANTOS trial (canakinumab anti-IL-1β) が secondary 心血管 endpoint で lung cancer 発症率の有意低下 を示し、抗炎症が発がん予防につながる proof-of-concept として注目された (Ridker et al., Lancet 2017)。
Neutrophil-driven inflammation と NET
慢性好中球浸潤と NETosis が転移カスケード (CTC trapping、endothelial 破綻、dormancy awakening) の central enabler として機能。詳細 NETosis-cancer-metastasis / Neutrophil-extracellular-traps 参照。
疫学・前駆病変
| 慢性炎症 | 関連がん | 主要因子 |
|---|---|---|
| 慢性肝炎 (HBV / HCV) | 肝細胞癌 | IL-6 / NF-κB |
| 萎縮性胃炎 (H. pylori) | 胃癌 | IL-1β / IL-8 |
| Barrett 食道 (GERD) | 食道腺癌 | bile / acid reflux |
| IBD | 大腸癌 | IL-6 / IL-23 / Th17 |
| 慢性膵炎 | 膵癌 | NF-κB / STAT3 |
| 喫煙 / COPD | 肺癌 | ROS / IL-6 / NET |
| 子宮内膜症 | 卵巣明細胞癌 | IL-6 |
| 慢性 schistosomiasis | 膀胱癌 | chronic inflammation |
治療・予防開発
| アプローチ | 代表薬 | 開発段階 |
|---|---|---|
| NSAID / aspirin | 大腸癌予防 | 疫学・介入試験で確立 |
| Anti-IL-1β | canakinumab | CANTOS で肺癌減少示唆、PCANTOS で fail |
| Anti-IL-6 / IL-6R | siltuximab / tocilizumab | 血液腫瘍・CRS、固形癌は限定的 |
| COX2 阻害 | celecoxib | familial polyposis 予防 |
| CXCR2 阻害 | reparixin / navarixin | 前臨床〜early clinical |
| Anti-CSF1R (TAM) | pexidartinib | TGCT 承認、固形癌は限定 |
| PAD4 阻害 | GSK484 (前臨床) | NET formation 抑制 |
| TGF-β trap | bintrafusp alfa | early clinical |
関連エンティティ・概念
- Cytokines: IL-6 / IL-1B / TNF / IL-8 (CXCL8)
- Pathways: NF-kB-pathway / JAK-STAT3-pathway / IL-8-CXCR1-CXCR2-pathway / COX2-PGE2-pathway / NLRP3-inflammasome-pathway
- Cells / hallmark: PAD4 / MPO / HIF1A (hypoxia-driven NETosis)
- Concept: Hallmarks-of-cancer / Avoiding-immune-destruction / Neutrophil-extracellular-traps / NETosis-cancer-metastasis / Cancer-associated-thrombosis
- MOC: cancer-biology / cancer-neutrophils / lung-cancer-biology