BRD4 (Bromodomain Containing 4)
一行要約
BRD4 は BET (Bromodomain and Extra-Terminal) ファミリーの epigenetic reader で、2 つの bromodomain (BD1/BD2) でアセチル化ヒストンを認識し、super-enhancer に P-TEFb (CDK9/cyclin T) をリクルートして MYC など腫瘍ドライバー遺伝子の転写伸長を駆動する。SCLC や NUT carcinoma を含む転写依存性の高い腫瘍で BET 阻害標的となり、肺がんのエピジェネティック治療・転写制御の文脈で wiki に登場する。
主要エビデンス
- BET 蛋白の BD1/BD2 を選択的に標的化する戦略ががん・免疫炎症で評価される (Gilan et al. Science 2020)
- 染色体外 DNA (ecDNA) が mobile enhancer として作用し BRD4 依存的転写増幅を起こす (Zhu et al. CancerCell 2021)
- KRAS 変異肺腺癌の in vivo epigenetic CRISPR screen で BET/クロマチン制御因子が免疫治療標的として浮上 (Li et al. CancerDiscov 2020)
- m6A など RNA 修飾のがん制御の文脈で BRD4 依存的転写が議論される (Luo et al. NatRevCancer 2026)
メカニズム
BRD4 は BD1/BD2 でヒストン (H3K27ac 等) と転写因子のアセチルリジンに結合し、active chromatin・super-enhancer に局在する。C 末 ET/PID 領域で P-TEFb (CDK9) をリクルートし RNA Pol II の Ser2 リン酸化を介した転写伸長 pause-release を促進する。MYC, BCL2, FOSL1, NE 系転写因子など oncogenic super-enhancer 駆動遺伝子の発現を支える。BET 阻害剤 (JQ1, OTX015 等) は bromodomain-アセチルリジン結合を競合阻害して super-enhancer 遺伝子発現を選択的に低下させる。
臨床位置づけ
BRD4 を含む BET 蛋白は BET 阻害剤の主標的で、SCLC・NUT carcinoma・MYC 駆動腫瘍・血液腫瘍で臨床試験が行われてきた。単剤での治療域・血小板減少などの毒性が課題で、CDK 阻害・免疫療法・標的治療との併用や BD1/BD2 選択的阻害・degrader (PROTAC) で克服が図られる。肺がんでは転写依存性の高いサブタイプでの併用 rationale が中心。
Open Questions
- BET 阻害感受性を予測する biomarker (super-enhancer 構成, MYC 依存性) の確立
- BET degrader / BD 選択的阻害による治療域改善と肺がん併用戦略