HAVCR2 (TIM-3)
一行要約
HAVCR2 は TIM-3 (T cell immunoglobulin and mucin domain 3) をコードする co-inhibitory immune checkpoint 受容体で、疲弊 (exhausted) T 細胞・Treg・NK・骨髄系細胞に発現し、galectin-9・phosphatidylserine・CEACAM1・HMGB1 をリガンドとして T 細胞応答を抑制する。PD-1 と共発現する深い疲弊状態のマーカーであり、PD-1 抵抗性を克服する次世代チェックポイント標的として、肺がんを含む固形腫瘍の T 細胞疲弊・免疫療法の文脈で wiki に登場する。
主要エビデンス
- 多発原発肺腺癌のマルチオミクス解析でネオアジュバント療法後の応答機構として TIM-3 等の疲弊マーカーが議論される (Zhang et al. JImmunotherCancer 2021)
- 黒色腫脳転移の生態系解析で TIM-3 を含む co-inhibitory 受容体が疲弊 T 細胞に発現 (Biermann et al. Cell 2022)
- TNBC の化学療法応答 ecotype で TIM-3+ 免疫細胞が免疫状態を規定 (Yan et al. Nature 2026)
- 抗 PD-1 抵抗性病変への局所免疫療法の文脈で代替チェックポイントとして TIM-3 が議論される (Marquez-Rodas et al. SciTranslMed 2020)
メカニズム
TIM-3 (HAVCR2) は IgV+mucin ドメインを持つ膜受容体で、リガンド (galectin-9, phosphatidylserine, CEACAM1, HMGB1) 結合により細胞内チロシンがリン酸化され、Bat3 の解離を介して TCR シグナルを減弱させ T 細胞活性化・サイトカイン産生を抑制する。慢性抗原刺激下で PD-1 とともに発現が上昇し、TOX 依存的な exhaustion プログラムの一部として深い疲弊・機能不全を規定する。骨髄系細胞では DAMP センシング・抗原提示抑制に関与する。
臨床位置づけ
TIM-3 は PD-1/PD-L1 抵抗性を打破する次世代チェックポイント標的で、抗 TIM-3 抗体 (sabatolimab 等) が単剤および抗 PD-1 併用で固形腫瘍・血液腫瘍の臨床試験で評価されている。単剤効果は限定的で、PD-1 阻害との併用での上乗せが主戦略。肺がんでは PD-1 経験/抵抗例の併用 rationale が中心で、確立した標準治療には至っていない。
Open Questions
- 抗 TIM-3 併用が肺がんで PD-1 抵抗性を克服する患者集団・biomarker
- TIM-3 の複数リガンド・骨髄系発現が治療応答に与える影響