LAG3 (Lymphocyte Activation Gene 3)
一行要約
LAG3 (CD223) は活性化 T 細胞・Treg・NK 細胞に発現する免疫抑制性受容体で、PD-1 / CTLA-4 に次ぐ「第三の臨床的 immune checkpoint」。主要リガンドは MHC class II と FGL1 (fibrinogen-like protein 1) で、T 細胞の増殖・サイトカイン産生を抑制し T 細胞 exhaustion を駆動する。anti-LAG-3 抗体 relatlimab + nivolumab が melanoma で PFS を改善し (Wang et al. Cell 2019 が FGL1 を同定)、NSCLC でも IO 併用標的として開発が進む。
主要エビデンス
- 第三の checkpoint: relatlimab (anti-LAG-3) + nivolumab が untreated metastatic melanoma で nivolumab 単剤に比し PFS を改善 (RELATIVITY-047)、LAG-3 を初の臨床承認 checkpoint として確立
- FGL1 リガンド: FGL1 が MHC-II 非依存に LAG-3 と結合する major inhibitory ligand であり、FGL1-LAG3 遮断が抗腫瘍免疫を増強 (Wang et al. Cell 2019)
- exhaustion marker: PD-1 / TIM-3 (HAVCR2) と共発現し、慢性抗原刺激下の CD8 T 細胞 exhaustion の階層的進行を規定
メカニズム
LAG3 は CD4 と構造相同な膜貫通蛋白で、細胞外で MHC class II に高親和性結合し、可溶性 FGL1 もリガンドとする。細胞内 KIEELE モチーフを介して TCR シグナルと IL-2 産生・増殖を抑制、Treg の抑制機能を増強する。PD-1 など他の inhibitory receptor と協調して T 細胞 exhaustion を深化させ、単剤遮断より PD-1 との dual blockade が相乗的に抗腫瘍免疫を回復する。
臨床位置づけ
relatlimab + nivolumab 合剤が melanoma で承認。NSCLC を含む solid tumor で anti-PD-(L)1 併用の dual/triple checkpoint 戦略として複数試験進行中。LAG-3 発現 / FGL1 発現が IO 応答の予測 biomarker 候補。
Open Questions
- NSCLC での anti-LAG-3 併用の上乗せ効果と適切な biomarker
- FGL1 vs MHC-II リガンド経路の相対寄与と遮断戦略の最適化