MER (MERTK, MER proto-oncogene tyrosine kinase)
一行要約
MERTK は AXL / TYRO3 とともに TAM receptor tyrosine kinase family を構成し、Gas6 / Protein S をリガンドとして apoptotic cell の efferocytosis と免疫寛容を駆動する。腫瘍微小環境では macrophage / DC 上の MERTK 発現が tumor-associated macrophage の immunosuppressive 化と “silent” efferocytosis を介して抗腫瘍免疫を抑制し、NSCLC を含む固形腫瘍で immune checkpoint blockade 抵抗性に寄与する標的として注目される。腫瘍細胞自身でも MERTK は生存・遊走・EMT を促進する。
主要エビデンス
- TAM family と efferocytosis: macrophage 上の MERTK が apoptotic cell の貪食を介在し、anti-inflammatory / immunosuppressive な resolution program を誘導
- TAM as 抗腫瘍免疫標的: TAM receptor 阻害が efferocytosis-driven tolerance を解除し ICB との相乗を示唆 (Ferguson et al. NatRevDrugDiscov 2018)
- Macrophage-driven 免疫抑制: tumor macrophage の TAM receptor 軸が NK / T 細胞応答を抑制 (Redavid et al. JImmunotherCancer 2026)
- 抗 MER 抗体 / 阻害剤: MER 特異的 mAb / small-molecule TKI が腫瘍 colony formation を抑制 (Cummings et al. Oncotarget 2014)
- 肺 / 脳転移微小環境: brain metastasis や lung tissue の interstitial macrophage における TAM 受容体発現が報告
メカニズム
MERTK は細胞外 Ig-like / FNIII ドメインで bridging molecule Gas6 / Protein S を介し apoptotic cell 表面の phosphatidylserine を認識、receptor 二量体化 → 自己リン酸化 → 下流 PI3K-AKT / MAPK / STAT 経路を活性化する。Macrophage では efferocytosis に伴い MERTK が SOCS 誘導と pro-inflammatory cytokine 抑制をもたらし “tolerogenic” な創傷治癒型プログラムへ偏倚させる。腫瘍では (1) TAM / DC 上の MERTK が apoptotic tumor cell を免疫沈黙的に処理して抗原提示と type I IFN を抑え、(2) 腫瘍細胞内在性 MERTK が survival / chemoresistance / EMT を促進する。AXL / TYRO3 と機能冗長性を持つため単独阻害では代償が起こりうる。
臨床位置づけ
MERTK は単剤および ICB 併用の immuno-oncology 標的として前臨床〜早期臨床段階。pan-TAM / multi-kinase 阻害剤 (sitravatinib 等) や MERTK 選択的化合物 (MRX-2843, UNC2025) が efferocytosis checkpoint の解除を狙う。NSCLC では TAM-rich な cold tumor で抗 PD-(L)1 抵抗性の克服戦略として位置づけられるが、AXL / TYRO3 との冗長性と正常組織 (網膜 RPE の efferocytosis、血小板) への影響が臨床開発の課題。
Open Questions
- MERTK 単独阻害 vs pan-TAM 阻害のどちらが抗腫瘍免疫増強に最適か (冗長性の克服)
- 腫瘍細胞内在性 MERTK と macrophage MERTK の寄与をどう分離し患者選択 biomarker とするか