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一行要約

RET 融合陽性進行 NSCLC に対する selective RET inhibitor pralsetinib (BLU-667) の registrational phase I/II 単アーム試験。treatment-naive で ORR 約70%、既治療 (platinum 後) で ORR 約60% を達成し、selpercatinib (LIBRETTO-001) と並んで RET+ NSCLC の標的治療を確立した。

試験デザイン

• 対象: RET fusion-positive 進行 NSCLC (treatment-naive cohort と platinum-pretreated cohort)、他の RET-altered solid tumor も登録
• 介入: Pralsetinib 400 mg/day 経口、単剤
• Phase: phase I (dose escalation, RP2D 400 mg) → phase II (expansion)、単アーム
• 主要評価: ORR (BICR / RECIST 1.1)、安全性
• 特記: KIF5B-RET / CCDC6-RET 等の融合パートナー多様、CNS 病変への活性も評価

主要結果

• Platinum-pretreated NSCLC: ORR 約61%、CR 約6%
• Treatment-naive NSCLC: ORR 約70-72%、CR 約11-12%
• 奏効の持続: median DoR は両群で良好 (naive で未到達寄り)
• CNS 病変: 測定可能な脳転移での intracranial response も観察
• 安全性: 高血圧・好中球減少・AST/ALT 上昇・便秘が主、忍容性は概ね良好

臨床的意義

• RET fusion-positive NSCLC の標準治療として pralsetinib を確立 — FDA 迅速承認の根拠
• selpercatinib (LIBRETTO-001 / LIBRETTO-431) と同等の selective RET inhibitor として 1L / 後治療の選択肢
• multikinase inhibitor (cabozantinib / vandetanib) 時代の off-target 毒性 (VEGFR 阻害由来) を回避する selective 設計が臨床的 advantage
• RET 融合は NSCLC の 約1-2% の actionable driver

Open Questions

• pralsetinib vs selpercatinib の head-to-head 比較データは無く、選択は毒性プロファイル依存
• solvent-front (G810) 等の acquired resistance に対する next-generation RET inhibitor の必要性
• 1L での chemo/IO に対する優越性を示す randomized phase III の欠如 (selpercatinib は LIBRETTO-431 で取得)
• CNS 持続奏効・長期 OS データの成熟

関連エンティティ

• Drugs: Pralsetinib、RET-inhibitor
• Genes: RET
• Trials: LIBRETTO-001、LIBRETTO-431