LIBRETTO-431

一行要約

RET fusion+ NSCLC 1L で selpercatinib が IO + chemo に PFS HR 0.46 で明確に勝利。Selective TKI が IO 時代でも 1L standard となることを RET で初めて証明。

試験デザイン

• 対象: RET fusion-positive 未治療進行 NSCLC、PS 0-2、N=261 (2:1 ランダム化)
• 介入群 (n=174) : Selpercatinib 160mg BID
• 対照群 (n=87) : Platinum-doublet ± pembrolizumab (治験医師選択)
• 層別化: 脳転移有無、地域、PD-L1 発現
• Cross-over: 対照群進行後に selpercatinib への cross-over 許容

主要結果

• PFS (ITT, primary) : HR 0.46 (95% CI 0.31–0.70, p<0.001)、median 24.8 vs 11.2 mo
• PFS (chemo+pembro 群 vs selpercatinib) : HR 0.47 — IO 併用でも selective TKI が優位
• ORR: 84% vs 65%
• CNS ORR: 脳転移患者で 82% (CNS 透過性良好)
• Grade ≥3 AE: Selpercatinib 群で肝毒性・高血圧が主要 (manageable)

臨床的意義

• RET fusion+ NSCLC 1L standard を selective TKI に変更 — IO+chemo に対する明確な PFS 優越
• ARROW (pralsetinib) は phase I/II のみ → LIBRETTO-431 が唯一の randomized phase III evidence
• Rare driver (RET/ROS1/NTRK) でも CGP → selective TKI first の治療戦略を確立
• Adjuvant への展開: LIBRETTO-432 が進行中

重要論文 Top 10

1. NEJM 2023 (Zhou) — LIBRETTO-431 primary — PFS HR 0.46
2. NEJM-2020-Drilon-Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer — LIBRETTO-001 — selpercatinib registrational phase I/II
3. LancetOncol-2021-Gainor-Pralsetinib for RET fusion-positive NSCLC ARROW — ARROW — pralsetinib 比較対象
4. ★★★★ Drilon et al. NEnglJMed 2024 — TRIDENT-1 — rare driver selective TKI paradigm 共有
5. AnnOncol-2022-Subbiah-Structural basis of acquired resistance to selpercatinib and pralsetinib — RET acquired resistance (G810R/S solvent-front)

関連エンティティ

• Drugs: RET-inhibitor、PD-1-inhibitor、Platinum-chemotherapy
• Genes: RET
• Concepts: Precision-oncology
• Trials: ARROW、TRIDENT-1

関連論文

Clinical-NSCLC-Driver-Other

• Drilon et al. NEnglJMed 2020 — Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer
• Zhou et al. NEnglJMed 2023 — First-line selpercatinib or chemotherapy and pembrolizumab in RET fusion-positive NSCLC
• Wu et al. NEnglJMed 2026 — Selpercatinib in early-stage RET fusion-positive non-small-cell lung cancer