LIBRETTO-001
一行要約
RET 融合陽性 NSCLC および RET 変異甲状腺癌における Selpercatinib の phase I/II。既治療 NSCLC で ORR 64%、未治療で ORR 85% を示し、RET 融合を高精度かつ高選択的に標的とする初の承認薬の根拠となった。
試験デザイン
- 対象: RET 融合陽性 NSCLC (Cohort 1: 既治療 n=105、Cohort 2: 未治療 n=39)、RET 変異甲状腺癌 (MTC + 非 MTC) も並行
- 介入: Selpercatinib 160mg BID PO (推奨 phase II 用量)
- エンドポイント: Primary = ORR (IRC 判定)、Secondary = DOR, PFS, CNS response
- 特徴: Basket 型デザインで RET alteration を横断的に評価。CNS 転移例も登録可能
主要結果
- ORR (既治療 NSCLC) : 64% (95% CI 54–73%)、CR 2%、PR 62%
- ORR (未治療 NSCLC) : 85% (95% CI 70–94%)
- DoR: 既治療 median 17.5 mo、未治療 NR (data cutoff 時点)
- PFS: 既治療 median 16.5 mo、未治療 NR
- CNS 活性: 脳転移例の intracranial ORR 91% (11/12 例で奏効) — 高い CNS 透過性
- 安全性: Dry mouth (39%)、高血圧 (21%)、AST 上昇 (29%)。Grade ≥3 AE 28%。QTc 延長に注意 (5%)
臨床的意義
- RET fusion = actionable driver の確立: NSCLC の 1-2% に検出される RET 融合に対する初の高選択的阻害剤。旧来の multikinase inhibitor (Vandetanib, Cabozantinib) より高い efficacy と良好な安全性
- Tumor-agnostic RET targeting: NSCLC + 甲状腺癌の basket 設計で organ-agnostic な RET biology を実証
- CNS 活性の臨床価値: 脳転移合併例で intracranial ORR 91% は、BBB 透過性を engineered した分子設計の成果
- Pralsetinib (ARROW) との class competition: BLU-667 (Pralsetinib) も同時期に phase I/II 結果を報告し、RET-inhibitor class として確立
Open Questions
- RET-inhibitor の 1L standard 化: LIBRETTO-431 (Selpercatinib vs 化療+/-IO, 1L RCT) の OS 成熟
- Acquired resistance: RET solvent front mutation (G810R/S/C) への次世代阻害剤 (EP0031-Vepafestinib 等)
- Combination 戦略: RET-inhibitor + IO / + 化療の safety と efficacy
- Minimal residual disease: RET fusion NSCLC における ctDNA-MRD guided adjuvant の可能性
重要論文 Top 10
- ★★★★★ Drilon et al. NEnglJMed 2020 — LIBRETTO-001 primary publication
- Gainor et al. — ARROW (Pralsetinib, RET fusion NSCLC) —class validation
- Subbiah et al. — LIBRETTO-001 updated data (extended follow-up)
- Drilon et al. — Selpercatinib 前臨床 — 選択的 RET 阻害の rational design
- ★★★★ Kohno et al. NatMed 2012 — KIF5B-RET 融合の発見 (NSCLC における初報)
関連エンティティ・概念
- RET-inhibitor — Selpercatinib
- RET — Driver gene (fusion / point mutation)
- EGFR-TKI — Oncogene-driven NSCLC の targeted therapy paradigm 文脈
- ALK-TKI — 融合遺伝子標的の先例