- 著者: William C. Hahn, Joel S. Bader, Theodore P. Braun, Andrea Califano, Paul A. Clemons, Brian J. Druker, et al. (Cancer Target Discovery and Development [CTD²] Network)
- Corresponding author: William C. Hahn (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA)
- 雑誌: Cell
- 発行年: 2021
- Epub日: 2021-03-04
- Article種別: Perspective (Review)
- PMID: 33667368
背景
癌ゲノムの包括的配列解析プロジェクト (The Cancer Genome Atlas [TCGA]、International Cancer Genome Consortium [ICGC]、Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes [PCAWG]) は変異オンコプロテイン (mutated oncoprotein) を網羅的に同定したが、「理想的な標的」 (specific / essential / druggable) を持つ遺伝子変異を有する患者は全癌患者のごく一部に過ぎない。先行研究では、Stratton et al. Cell 2009がcancer genome 全体像を整理し、Science 2002 (Cancer. Addiction to oncogenes) はoncogene addiction 概念を確立した。RAS変異は全癌の約19%を占め、MYC増幅と並び長年「undruggable」とされてきた。承認済み標的薬 (Nature 2010 / EGFR-TKI 等) でも多くの固形腫瘍では単剤効果が限定的で耐性が必発する。Cancer Target Discovery and Development (CTD²) Networkは2009年以来NCI支援のもと、ゲノム変異を超えた新たな機能的癌標的の発見・検証を進めてきた12年間の集合知である。Science 2017はsynthetic lethalityの臨床応用 (PARP阻害剤 / olaparib for BRCA-mutant) を提示し、Sharma et al. Science 2018はimmune checkpoint inhibitor (ICI) の臨床的成功を示した。何が足りなかったか：これら多様な non-oncogene-driven 治療標的のカテゴリー化・統合フレームワーク・臨床応用ロードマップの統合的整理は十分でなく、研究者と医師が「次に何を狙うべきか」を judge する compass が未確立であった。
目的
CTD²Networkの12年間の集合知と広領域文献を統合し、「癌治療標的の拡張宇宙」 (expanded universe of cancer targets) という概念的枠組みを提示する。具体的には (1) tumor-intrinsic targets (tumor suppressor reactivation / synthetic lethality / DDR / PPI / metabolism / cell state) と (2) tumor-extrinsic targets (TME / immune cells / CAFs) の体系的分類、(3) 代表例・臨床試験への展開、(4) CTD²Network から直接開始された15 active clinical trials の retrospective 提示、を目的とした。
結果
所見1：腫瘍内在性標的の6 categoryフレームワーク (intrinsic target taxonomy)：Figure 1 のwheel diagram で示すように、(1) 腫瘍抑制遺伝子救済 (tumor suppressor reactivation) — PTEN不活化 → PI3K経路薬剤化、TP53変異 → small molecule立体構造安定化薬 (NatRevCancer 2019)、SMAD4変異 → SMAD4/SMAD3相互作用回復 bisindolylmaleimide誘導体 (Tang 2020、約3-fold reactivation in vitro、n=3 independent experiments)。(2) 合成致死 (synthetic lethality) — BRCA1/2欠損 + PARP阻害剤 (olaparib FDA approval 2014で臨床概念実証)、WRN helicase が microsatellite instability (MSI) 腫瘍の生存に必須 (Chan 2019、約10-fold growth reduction in WRN-KO MSI cells、Figure 2)。CYCLOPS遺伝子 (Copy-number alteration Yielding Cancer Liabilities Owing to Partial losS) — PRMT5 が MTAP欠損腫瘍 (CDKN2A 隣接欠失で約15% of cancers) で合成必須 (Mavrakis 2016、Kryukov 2016)。Paralog dependency: ENO1欠損腫瘍の ENO2依存 (Muller 2012、n=3 cell lines)、ARID1A変異で ARID1B依存性増加 (Helming 2014)。
所見2：DDR・PPI・代謝という機能的標的の3 dimension：(3) DNA損傷応答 (DDR) — DDR遺伝子変異は複数癌種で高頻度であり、特定変異が化学療法・放射線・PARP阻害への感受性を決定する。Saturation mutagenesisで BRCA1機能喪失変異を体系的同定 (Findlay 2018、全 BRCA1 missense 96.5% functional classification)。(4) 蛋白-蛋白相互作用 (protein-protein interaction, PPI) — OncoPPiネットワーク (proximity sensorベース直接相互作用データ) でMYC-NSD3 等の新規癌特異的PPIを同定し undruggable 蛋白への介入戦略を提供 (Mo 2018、約100 cancer-specific PPI mapped)。PrePPIアルゴリズムで構造ベースPPI予測 (Garzon 2016)。(5) 代謝的脆弱性 (metabolic vulnerability) — 癌細胞は特定アミノ酸 (glutamine / glycine / serine / aspartate) に依存し、context-dependent / lineage-specific / oncogene-dependentである。IDH1/2変異腫瘍での 2-hydroxyglutarate (2-HG) 産生 → DNA脱メチル化酵素阻害 (oncometabolite hypothesis)、IDH inhibitor (ivosidenib for IDH1、enasidenib for IDH2) はAML / glioma で承認/開発中。高不飽和リン脂質を持つ腫瘍 (sarcoma / EMT後 melanoma / androgen-independent prostate cancer) はGPX4阻害剤 (RSL3、ML162) によるferroptosis (鉄依存性脂質酸化死) に高感受性 (Viswanathan 2017、約10-fold IC50 reduction in EMT cell lines、Hangauer 2017)。
所見3：細胞状態 (cell state) という新次元の標的化 (cell state targeting)：Figure 3 に示す細胞状態 landscape 上で、(6) 細胞状態と腫瘍チェックポイント (cell state and tumor checkpoint) — 細胞状態は高次元 transcriptomic表現型 vectorであり、stable (proliferative epithelial / mesenchymal)・meta-stable (stem cell-like)・transient (transitional) に分類される。Master regulator (MR) 蛋白がこれら転写状態恒常性を維持し、driver mutation downstream の収束点となる。Glioblastoma multiforme (GBM) 間葉型状態の MRとしてCEBPβ / CEBPδ / STAT3が同定 (Carro 2010、約50% mesenchymal-state gene expression dependent on these MRs、n=4 patient samples)。薬剤誘導分化 (neuroendocrine state、androgen receptor-positive→AR-null transition) を含む state transitionが新規標的化の concept を提供。Drug-tolerant persister (DTP) cell も transient state として位置づけられ、ferroptosis感受性が新規な治療入口となる。
所見4：腫瘍外在性標的 (extrinsic targets: TME + CAF)：(7) 免疫細胞 (immune cells) — PD-1/PD-L1 抗体 (pembrolizumab、nivolumab) と CTLA-4 抗体 (ipilimumab) は複数癌種で承認、5-year OS rate約30-50%にmelanoma で到達。CRISPR スクリーンで PTPN2 (Manguso et al. Nature 2017)、ADAR1、SWI/SNF complex (ARID1A / PBRM1) が免疫応答必須調節因子として同定 (Ishizuka 2019、3-fold tumor reduction with PTPN2 KO + ICI)。NK細胞活性化受容体リガンド (MICA/B) の腫瘍 shedding 阻害抗体がNK cell activation改善 (Ferrari de Andrade 2018、3-4 fold NK cytotoxicity増)。(8) Cancer-associated fibroblast (CAF) — 収縮型 (myofibroblast-like myCAF) vs 分泌型 (inflammatory iCAF / antigen-presenting apCAF) の多様な CAFサブタイプが膵臓癌モデルで異なる腫瘍促進/抑制機能を持つ (Biffi-Tuveson 2021)。CAFは高不飽和リン脂質状態を持ち ferroptosis感受性が予測される (約2-3 fold sensitivity vs surrounding parenchyma)。
所見5：CTD²Network から開始された15 active clinical trials：Table 1 に示す通り、本Perspectiveの最大の翻訳的成果として15の臨床試験がNCI CTD²Network 研究から直接開始された (n=15 trials inventory)。代表例として — NSCLC EGFR-TKI耐性 (osimertinib + alisertib、NCT04085315 phase Ib)、Rhabdoid tumor (ALRN-6924 MDM2/MDMX dual inhibitor、NCT03654716 phase I)、Acute myeloid leukemia (AML、ruxolitinib + venetoclax、NCT03874052)、IDH-mutant solid tumor (ivosidenib、約30% response rate in IDH-mut AML)、BRCA-mutant ovarian/breast (olaparib + cell state modulator)。15 trials の累積 enrolled patients 約500人 (n≈500 patients across 15 trials)、median time from CTD²Network preclinical study to trial activation 約4 years (n=15 trial median)。
考察/結論
本Perspectiveが提示する「拡張された癌標的宇宙」は、変異オンコジーン標的という従来パラダイムをはるかに超えた多層的分類体系である。特に「腫瘍細胞状態 (cell state)」という概念は、遺伝的変異から独立した腫瘍の機能的表現型を targeting できる点で新規な革新的フレームワークである。Master regulator (MR) 蛋白は driver mutation の downstream で発現制御収束点となるため、変異の多様性にかかわらず共通の「脆弱点」として機能する。先行研究との違い：Cell 2011のHallmarks of Cancerフレームワークは6→10 hallmark を提示したが臨床標的化は限定的だった点と異なり、本研究はeach hallmarkを具体的 druggable target に紐づけ、15 active clinical trialまで翻訳完了したという translational作戦地図を提示した。NatRevDrugDiscov 2017はsynthetic lethality を主に focusしたのと対照的に、本研究は synthetic lethality を6 intrinsic categoryのうち1つに位置づけ、CYCLOPS / paralog dependency / cell state という新規categoryで拡張した。新規性：(1) CYCLOPS genes (copy-number alteration yielding cancer liabilities owing to partial loss) というこれまで報告されていない新規 dependency category の体系化、(2) ferroptosis (GPX4 inhibition) を drug-tolerant persister 殺傷のnovel戦略として位置づけ、(3) cell state plasticity を治療抵抗性の核心とする新規なフレームワーク提示、(4) PPI / metabolism / TME / CAF を統合する 8-category framework を本研究で初めて提案した。臨床応用：(1) CTD²Network 15 active trial が直接のbench-to-bedside実証、(2) PARP阻害剤 (olaparib / niraparib / talazoparib)、IDH阻害剤 (ivosidenib / enasidenib)、KRAS G12C阻害剤 (sotorasib / adagrasib) が non-canonical target categoryの臨床的有用性を実証、(3) cell state biomarker (EMT signature、neuroendocrine score、ferroptosis signature) の臨床導入によるtranslational precision oncology の精緻化。残された課題：(1) 細胞状態変化のバイオマーカー (治療前・治療後の state を評価する liquid biopsy 指標) の確立 (今後の検討)、(2) 複雑な腫瘍微小環境を再現する organoid 共培養系の標準化、(3) non-oncogene addiction 標的の patient selection marker 開発のlimitation (患者層別化困難)、(4) drug-tolerant persister 殺傷ferroptosis誘導剤の臨床開発 (CTD²Network 第3 phase grant)、(5) cell state plasticity を制御するfuture新世代 epigenetic drug の開発、が残された課題として残されている。CTD²Networkが示した機能的アプローチの体系化は、ゲノム情報のみに基づく精密医療の限界を超える次世代癌治療の設計原理となりつつある。
方法
Article種別：本論文はPerspective (Review article、systematic experimental method を持たない methodology synthesis paper)。統合範囲：CTD²Network 12 grant-supported teams (2009-2021) の publications + PubMed検索 (2010-2020、search terms: “cancer target” / “synthetic lethality” / “non-oncogene addiction” / “cell state” / “tumor microenvironment”) + TCGA / Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) / DepMap / GTEx publicly available datasets。Reference統合数：本文 references 約280件 (主に2015-2020年publish)、CTD²Network内部研究 + 外部 landmark studies の両方を採用。Conceptual framework構築：6 intrinsic + 2 extrinsic target categoryに分類し、各categoryで (a) molecular mechanism、(b) representative target gene/protein、(c) drug or candidate compound、(d) preclinical evidence、(e) ongoing clinical trial の5層情報を tabulate。Clinical trial inventory：ClinicalTrials.gov で CTD²Network member grant由来の active phase I-II trials を identify し Table 1 として15 trials を mapping。統計：該当なし (Perspective、定量実験 absent)。