Synthetic-lethality

合成致死 (Synthetic lethality)

定義と現象

合成致死 (synthetic lethality) は、2 つの遺伝子 / 経路のいずれか単独の機能喪失は細胞の生存に影響しないが、両方が同時に喪失すると細胞死に至る現象を指す。酵母遺伝学 (Dobzhansky 1946, Lucchesi 1968) で確立した概念で、がん治療では「腫瘍細胞が既に持つ遺伝子変異 (第 1 の喪失)」に対して「その synthetic lethal partner を薬理学的に阻害 (第 2 の喪失)」することで、腫瘍選択的殺傷を実現する戦略。

BRCA1 / BRCA2 変異 → PARP-inhibitor がこの概念の臨床的 proof-of-concept であり、2005 年に発表された 2 つの独立した landmark 論文が基盤を確立した。Bryant et al. Nature 2005 は BRCA2 欠損ハムスター V-C8 異種移植で PARP 阻害薬 AG14361 単剤による完全寛解を達成し、Farmer et al. Nature 2005 は BRCA1/2 欠損 ES 細胞が PARP 阻害薬に対して wild-type 比 57-133 倍の高感受性を示すことを実証した。2014 年 olaparib の卵巣癌承認以降、合成致死は精密医療の重要な治療パラダイムとなり、Hahn et al. Cell 2021 が CTD2 Network の集大成として「癌標的の拡張宇宙」の中核に位置づけた。Yap et al. Cell 2026 は PARP 阻害薬を起点とする DDR 標的薬の全体像を体系化し、ATR / WEE1 / PKMYT1 / WRN / PolQ 等の次世代標的への拡張を論じている。

関連概念

• Collateral lethality: passenger deletion (腫瘍抑制遺伝子近傍の essential gene の co-deletion) を利用する synthetic lethality の一形態。例: ENO1 deletion → ENO2 inhibitor が致死的。MTAP 欠損 (CDKN2A 隣接欠失) → PRMT5 依存性 (Hahn et al. Cell 2021 が CYCLOPS 遺伝子として記述)
• Conditional synthetic lethality: 特定の環境条件 (hypoxia, replication stress 等) 下でのみ synthetic lethality が顕在化
• Synthetic dosage lethality: oncogene の gain-of-function と別の遺伝子の loss-of-function の組合せ
• Paralog dependency: ARID1A 変異で ARID1B 依存性が増加する等、paralog の代償的必須化 (Hahn et al. Cell 2021)

メカニズム

1. BRCA-PARP paradigm (DNA repair synthetic lethality)

分子機序: Bryant et al. Nature 2005 と Farmer et al. Nature 2005 が確立したモデルでは、PARP1 阻害下で BER 修復されるべき SSB が蓄積 → DNA replication で fork collision → DSB 生成 → BRCA1/2 / HRR が機能する細胞では sister chromatid recombination で修復されるが、BRCA 欠損ではこの選択肢が失われ、NHEJ 等の error-prone 代替経路で chromatid break が累積し細胞死に至る。

• BRCA1/BRCA2 loss: homologous recombination repair (HRR) の欠損。DSB 修復が error-prone NHEJ に依存。Farmer et al. Nature 2005 は BRCA1/2 欠損 ES 細胞で G2 arrest → complex chromatid aberration (tri/quadri-radial) → apoptosis のシーケンスを実証
• PARP-inhibitor: PARP1/2 の catalytic inhibition + PARP trapping (DNA-PARP complex 固定化) → replication fork collapse → HRR 依存的修復不能 → 細胞死。Bryant et al. Nature 2005 は PARP1 (PARP2 ではない) が責任酵素であることを siRNA で確認
• Therapeutic window: heterozygous (BRCA+/-) 細胞は wild-type と同等の感受性を示し、正常組織への毒性が低いことが両論文で確認された (Farmer et al. Nature 2005)
• 臨床実績: olaparib / niraparib / rucaparib / talazoparib が BRCA-mutant 卵巣癌 / 乳癌 / 前立腺癌 / 膵癌で承認。Yap et al. Cell 2026 は SOLO1 (HR=0.33)、OlympiA (adjuvant IDFS HR=0.65)、TALAPRO-2 (mCRPC rPFS HR=0.67) 等の主要試験結果を総括。NSCLC では BRCA 変異頻度は低い (約3%) が、HRD scoring / companion diagnostic の拡大中
• 次世代 PARP1 選択的阻害薬: saruparib (AZD5305) / palacaparib (AZD9574) は副作用低減を狙い、PETRA 試験で ORR 48%、mPFS 9.1 ヶ月 (Yap et al. Cell 2026)

2. SWI/SNF → PRC2 synthetic lethality と CDK4/6 合成致死

• SMARCA4 (BRG1) loss: SWI/SNF chromatin remodeling complex の ATPase subunit 喪失。NSCLC の 約10-15%、SMARCA4-deficient undifferentiated thoracic sarcoma (SMARCA4-DTS) で homozygous loss。全がんの >20% に SWI/SNF 変異が存在する (Dawson et al. Science 2017)
• ARID1A loss: SWI/SNF の DNA-binding subunit。卵巣明細胞癌 / 子宮体癌 / 胃癌 / 大腸癌で高頻度変異。ARID1A 変異は paralog ARID1B への依存性を増加させる (Hahn et al. Cell 2021)
• EZH2-inhibitor: SWI/SNF loss → PRC2 (EZH2) 依存的 gene silencing への代償的依存。EZH2 阻害で SMARCA4/ARID1A-deficient 腫瘍が選択的に死滅 (Kim & Roberts et al. CancerCell 2017 NatMed)。NSCLC での展開: SMARCA4 loss NSCLC に対する tazemetostat (EZH2 inhibitor) の phase II 試験が進行中
• CDK4/6 合成致死: Xue et al. NatCommun 2019 は SMARCA4 欠損が cyclin D1 (CCND1) プロモーターのクロマチンアクセシビリティ低下を介して CCND1 発現を抑制し、CDK4/6 阻害薬 (palbociclib) への合成致死性を生じることを実証した。SMARCA4/SMARCA2 二重欠損かつ RB 陽性細胞で最高感受性を示し、異種移植モデルで腫瘍退縮を確認。c-Jun (AP-1) → CCND1 プロモーター → SMARCA4 依存的転写活性化という軸が同定された。CDK4/6 阻害薬は既に臨床で使用可能であり、SMARCA4 欠損 NSCLC への即時的応用が期待される

3. ATM → ATR synthetic lethality

• ATM loss: DSB 応答 kinase の喪失。Replication stress 耐性が ATR-CHK1 axis に完全依存
• ATR inhibitor (ceralasertib / camonsertib) : ATM-null 腫瘍で ATR 阻害が synthetic lethal。NSCLC で ATM loss は 約5-8%。Yap et al. Cell 2026 は camonsertib (RP-3500) の TRESR 試験で ORR 11-13%、ceralasertib + IO 併用で intermittent dosing が CD8 T 細胞の exhausted → active 分化転換を促進することを記述
• DDR inhibitor combination: ATRi + PARPi / ATRi + platinum の pre-clinical synergy。PKMYT1 阻害薬 lunresertib + camonsertib の MYTHIC 試験が進行中 (Yap et al. Cell 2026)

4. KRAS → SHP2/SOS1 synthetic lethality

• KRAS 変異: constitutive RAS activation。KRAS G12C inhibitor (sotorasib / adagrasib) は direct targeting だが、bypass resistance が問題
• SHP2 inhibitor: RAS signaling の upstream feedback を阻害。KRAS-mutant 腫瘍で KRAS inhibitor + SHP2i の combination で synthetic lethal-like effect
• SOS1 inhibitor (BI-3406) : RAS-GEF の阻害で RAS activation を upstream から制御。KRAS G12C inhibitor との combination trial 進行中

5. TP53/RB1 co-loss → Aurora B kinase

• TP53 + RB1 dual loss: SCLC / transformed NSCLC (Lineage-plasticity) の hallmark。Mitotic checkpoint 依存性が増大
• Aurora B kinase inhibitor: TP53/RB1 dual-loss 細胞は mitotic fidelity を Aurora B に依存 → Aurora B 阻害が synthetic lethal。Tanaka et al. CancerCell 2021 は EGFR-mutant NSCLC の resistance context で AURKB 阻害が BIM/PUMA を介して DTP を完全排除し、EMT 耐性細胞では ATR-CHK1-AURKB cascade への依存による逆説的過感受性を示すことを発見

6. SLFN11 → Platinum/PARP

• SLFN11: replication stress response の mediator。SLFN11 高発現腫瘍は platinum / PARPi に高感度 (Zoppoli 2012 PNAS)
• SCLC: SLFN11 高発現 SCLC は platinum-based chemo に excellent response。SLFN11 は SCLC の treatment response biomarker として validation 進行中

7. MSI → WRN helicase

• WRN: Werner 症候群ヘリカーゼ。Behan et al. Nature 2019 が 324 がん細胞株のゲノムスケール CRISPR-Cas9 スクリーン (ADaM フレームワーク) で WRN を MSI (マイクロサテライト不安定性) 腫瘍の合成致死標的として同定した。MSI 腫瘍は大腸癌・子宮体癌等で全固形腫瘍の 約15-20% を占め、WRN ノックアウトは MSI 細胞株で著明な適応度欠損を示すが MSS 細胞株では効果が小さい
• 臨床開発: Yap et al. Cell 2026 は WRN 阻害薬 VVD-133214 (RO7589831) の ORR 13.5%、disease control rate 65.7%、HRO761 の ORR 9-11% を報告。MSI-H 腫瘍への新たな標的療法として急速に臨床開発が進展中

8. Replication stress → WEE1/PKMYT1

• Replication stress: MYC / KRAS / cyclin E 増幅 / E2F 活性化 / dNTP 不足が複合して生成。Yap et al. Cell 2026 は ATR-CHK1 阻害が stalled fork を destabilize し、WEE1 阻害が CDK1/CDK2 活性化 → origin firing 過剰 → MUS81 依存 fork cleavage → DSB → mitotic catastrophe を誘導する機序を整理
• PKMYT1: CDK1 選択的活性化を介し S-phase の replication stress を誘発しないため毒性プロファイルが WEE1 より優れる可能性。Lunresertib (PKMYT1 阻害薬) + camonsertib (ATR 阻害薬) の MYTHIC 試験が進行中

主要エビデンス

BRCA-PARP 合成致死の原初的証明

Bryant et al. Nature 2005 は BRCA2-null ハムスター V-C8 細胞が PARP 阻害薬に対して BRCA2 補完株より桁違いの高感受性を示し、異種移植で AG14361 単剤による完全寛解を達成した。PARP1 siRNA + BRCA2 siRNA の組合せが致死的であること、γ-H2AX foci は両者で誘導されるが RAD51 foci は BRCA2-null で形成不全であることから、「SSB 蓄積 → replication fork collision → DSB → HR 不能 → 細胞死」というモデルを確立した。

Farmer et al. Nature 2005 は BRCA1 欠損で 57 倍、BRCA2 欠損で 133 倍の感受性差を isogenic ES 細胞で定量し、inactive analogue (KU0051529) では効果消失を確認。染色体解析で tri-radial / quadri-radial 等の complex chromatid aberration を検出し、error-prone 修復の証拠とした。両論文は後の olaparib (2014 年承認) を含む PARP 阻害薬臨床開発の理論的基盤となった。

CRISPR スクリーンによる合成致死標的の体系的発見

Behan et al. Nature 2019 は 324 細胞株 / 30 がん種 / 18,009 遺伝子のゲノムスケール CRISPR-Cas9 スクリーンを実施し、ADaM フレームワークで 628 の優先治療標的 (92 pan-cancer + 617 がん種特異的) を同定した。がん種優先標的の 74% は 1-2 種のがん種のみで同定され、高度なコンテキスト特異性を示した。最大の発見は WRN-MSI 合成致死であり、この発見は複数グループで検証され WRN 阻害薬の臨床開発に直結した。本研究データは Project Score (score.depmap.sanger.ac.uk) で公開され、がん種・ゲノム特性に基づく標的選択の基盤情報源となっている。

SMARCA4-CDK4/6 合成致死の実証

Xue et al. NatCommun 2019 は SMARCA4 欠損 NSCLC 11 株のパネル解析で、SMARCA4 欠損 → CCND1 プロモーターのクロマチンアクセシビリティ低下 → cyclin D1 発現抑制 → CDK4/6 活性低下という機序を ATAC-seq / ChIP-seq で解明した。c-Jun (AP-1) が CCND1 プロモーターに SMARCA4 依存的に結合する転写制御軸が同定され、SMARCA4/SMARCA2 二重欠損かつ RB 陽性で最高感受性を示した。H1299 / H1703 異種移植モデルで palbociclib 単剤による有意な腫瘍退縮が確認された。

癌標的の拡張宇宙

Hahn et al. Cell 2021 は CTD2 Network の Perspective として、変異 oncogene 標的を超えた多層的な癌標的分類を体系化した。合成致死を CYCLOPS 遺伝子 (MTAP 欠損 → PRMT5 依存)、paralog 依存性 (ARID1A → ARID1B)、代謝的脆弱性 (GPX4 阻害による Drug-tolerant-persister / mesenchymal 細胞の ferroptosis) を含む広い概念として整理した。特に「細胞状態 (cell state)」が遺伝子変異から独立した腫瘍の機能的表現型をターゲット化できる概念として、master regulator (MR) 蛋白が driver 変異の下流の収束点として機能することを強調。CTD2 Network から 15 の臨床試験が直接開始され、osimertinib + alisertib (NSCLC、NCT04085315) 等が含まれる。

ゲノム不安定性標的化の全体像

Yap et al. Cell 2026 は PARP 阻害薬を起点に、DDR 標的薬の全領域 (ATR / WEE1 / PKMYT1 / WRN / PolQ / PARG / USP1 / CHK1)、ADC / radiopharmaceutical、免疫療法併用、CIN / ecDNA 標的を統合的に論じた。最も重要な実践的洞察は gap scheduling であり、carboplatin 投与 48 時間後 (骨髄 DNA damage 回復、tumor 内 damage 持続) に PARP 阻害薬を投与することで安全性と有効性を両立するアプローチが提示された。DDRi + IO 併用では PARP 阻害薬 1 ヶ月先行 → 併用が concurrent より高奏効を示唆 (MEDIOLA / AMTEC 試験)、ceralasertib の intermittent dosing で CD8 T 細胞 exhaustion reversal と type I IFN 活性化が患者検体で確認された。新興標的として p53 再活性化薬 rezatapopt、KIF18A 阻害薬 sovilnesib、ecDNA 標的 BBI-355 が開発中。

エピジェネティック治療との接点

Dawson et al. Science 2017 はエピジェネティック制御因子 (writer / reader / eraser) ががんで広範に変異することを概説し、SWI/SNF 変異 (全がんの >20%) を中心に EZH2 / BET / HDAC / LSD1 阻害薬の臨床開発状況を総括した。SWI/SNF-PRC2 合成致死はこのエピジェネティック治療の枠組みの中に位置づけられ、SMARCA4 / ARID1A 欠損腫瘍に対する EZH2-inhibitor (tazemetostat) が synthetic lethality とエピジェネティック治療の convergence point となっている。

治療戦略 / 臨床的意義

NSCLC における主要 synthetic lethality targets

腫瘍変異 (第1喪失)	Synthetic lethal partner (第2標的)	開発段階	Key reference
BRCA1/2 loss / HRD	PARP inhibitor	承認済 (他がん種)、NSCLC phase II	Bryant et al. Nature 2005
SMARCA4 loss	EZH2 inhibitor	Phase II	Dawson et al. Science 2017
SMARCA4 loss	CDK4/6 inhibitor	Preclinical / early clinical	Xue et al. NatCommun 2019
ATM loss	ATR inhibitor	Phase I/II	Yap et al. Cell 2026
KRAS G12C	SHP2 / SOS1 inhibitor	Phase I/II combination	—
TP53/RB1 dual loss	Aurora B inhibitor	Preclinical / early phase I	Tanaka et al. CancerCell 2021
SLFN11 high	Platinum / PARP inhibitor	Biomarker validation	—
MSI-H / dMMR	WRN inhibitor	Phase I/II	Behan et al. Nature 2019
ARID1A loss	EZH2 / ATR / HDAC inhibitor	Phase I/II	—

Biomarker-driven patient selection

• HRD score: HRR 欠損を genomic scar (LOH / TAI / LST) で推定。Myriad myChoice CDx。HRD 概念は BRCA1/2 変異を超えて PALB2 / RAD51C/D / epigenetic silencing を含む (Yap et al. Cell 2026)
• SWI/SNF loss: IHC (BRG1 / ARID1A loss) + NGS での二次的 confirmation。CDK4/6 合成致死では RB 陽性の確認も必要 (Xue et al. NatCommun 2019)
• ATM IHC / NGS: ATM protein loss vs ATM mutation の concordance は不完全 (IHC sensitivity 約70%)。機能的アッセイ (RAD51 foci / phosphoproteomics) の開発が進む (Yap et al. Cell 2026)
• SLFN11 IHC: SCLC での prospective biomarker 評価進行中
• MSI status: WRN 阻害薬の companion diagnostic として MSI 検査が必須

Resistance to synthetic lethal therapy

• BRCA reversion mutation: BRCA1/2 の frame restoration (reversion mutation) により HRR が回復 → PARPi 耐性。Yap et al. Cell 2026 が主要耐性機序として記述
• 53BP1 / RIF1 / SHIELDIN loss: NHEJ factor の loss により resection が回復 → PARPi 耐性 (BRCA1 context)
• Drug efflux: ABCB1 upregulation による PARPi の efflux
• Combination strategy: 耐性克服のための multi-target synthetic lethality approach。Gap scheduling による DDRi + chemotherapy / ADC 併用が新たな戦略基盤 (Yap et al. Cell 2026)

Synthetic lethality と免疫療法の convergence

HRD 腫瘍は cytosolic DNA → cGAS-STING → type I IFN → antigen presentation 活性化を示す一方、PD-L1 / LAG-3 / TIGIT 発現亢進という両義的変化を呈する。Phase III DUO-E 試験で endometrial cancer の olaparib + durvalumab 併用が承認された (Yap et al. Cell 2026)。ATR 阻害薬 ceralasertib の intermittent dosing は CD8 T 細胞の exhaustion reversal を促進し、DDR 阻害 + IO の rational combination として注目されている。

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Bryant et al. Nature 2005 — BRCA2 欠損腫瘍の PARP 阻害薬単剤 complete response を in vivo で初めて実証、合成致死療法を確立
2. ★★★★★ Farmer et al. Nature 2005 — BRCA1/2 欠損 ES 細胞の 57-133 倍高感受性を定量、heterozygous の非毒性で therapeutic window を実証
3. ★★★★★ Behan et al. Nature 2019 — 324 細胞株ゲノムスケール CRISPR スクリーンで 628 優先標的を同定、WRN-MSI 合成致死を発見
4. ★★★★★ Yap et al. Cell 2026 — DDR 標的薬 / ADC / radiopharmaceutical / IO 併用 / gap scheduling を統合した genomic instability targeting の全体像
5. ★★★★ Xue et al. NatCommun 2019 — SMARCA4 欠損 NSCLC の cyclin D1 低下 → CDK4/6 阻害薬合成致死を ATAC-seq/ChIP-seq で機序解明

Open Questions

• SMARCA4-deficient NSCLC における EZH2 inhibitor / CDK4/6 inhibitor の clinical efficacy: ongoing trial 結果待ち。Xue et al. NatCommun 2019 の前臨床データの臨床 translation
• Synthetic lethality screening の加速: Behan et al. Nature 2019 の ADaM フレームワークの combinatorial screen への拡張で新規 pair 発見。In vitro 発見の in vivo / TME 再現性のギャップ解消
• Gap scheduling の最適化: Yap et al. Cell 2026 が提唱した DDRi + chemotherapy / ADC / radiopharmaceutical のタイミング最適化。骨髄 vs 腫瘍の DNA damage kinetics の臨床的検証
• KRAS combination の resistance evolution: G12Ci + SHP2i / SOS1i / RTKi の long-term 耐性パターンの予測
• Synthetic lethality + IO の synergy: PARPi → cGAS-STING → ICD / type I IFN の cascade (Yap et al. Cell 2026)。DDRi lead-in → IO 併用の最適設計
• WRN 阻害薬の臨床開発: MSI-H 腫瘍における ORR 13.5% / DCR 65.7% の phase I 結果 (Yap et al. Cell 2026) から phase II / III への展開
• Collateral lethality / paralog dependency の体系的発見: MTAP-PRMT5、ARID1A-ARID1B 以外の新規 pair 同定と therapeutic window 確保 (Hahn et al. Cell 2021)
• ecDNA / CIN 標的: BBI-355 (CHK1 inhibitor for ecDNA)、KIF18A / PLK4 阻害薬の臨床評価 (Yap et al. Cell 2026)

関連エンティティ・概念

• エンティティ: PARP-inhibitor / EZH2-inhibitor / BRCA1 / SMARCA4 / ARID1A / SLFN11 / ATM / KRAS
• 関連概念: Oncogene-addiction (direct targeting vs synthetic lethality の complementary approach) / SCLC-molecular-subtypes (SLFN11 high subtype と platinum/PARP sensitivity) / Lineage-plasticity (TP53/RB1 dual loss context) / Immunogenic-cell-death (PARPi → cGAS-STING → ICD の接点)
• ドメイン: cancer-biology / lung-cancer-treatment

関連論文

Basic-Oncogene and genetics

• Hahn et al. Cell 2021 — An expanded universe of cancer targets
• Yap et al. Cell 2026 — Targeting genomic instability in cancer
• Seiler et al. CellRep 2018 — Somatic mutational landscape of splicing factor genes and their functional consequences across 33 cancer types
• Hoelder et al. MolOncol 2012 — Discovery of small molecule cancer drugs successes, challenges and opportunities
• Deribe et al. NatMed 2018 — Mutations in the SWI-SNF coplex induce a targetable dependence on oxidative phosphorylation in lung cancer
• Brown et al. NatRevCancer 2009 — Awakening guardian angels drugging the p53 pathway
• Friedman et al. NatRevCancer 2015 — Precision medicine for cancer with next-generation functional diagnostics
• Bonnal et al. NatRevClinOncol 2020 — Roles and mechanisms of alternative splicing in cancer-implications for care
• Mittal et al. NatRevClinOncol 2020 — The SWISNF complex in cancer-biology, biomarkers and therapy
• Yates et al. NatRevGenet 2012 — Evolution of the cancer genome
• Bryant et al. Nature 2005 — Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(adp-ribose) polymerase
• Farmer et al. Nature 2005 — Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy
• Dawson et al. Science 2017 — The cancer epigenome Concepts, challenges, and therapeutic opportunities

Basic-Others

• Izumchenko et al. AnnOncol 2017 — Patient-derived xenografts effectively capture responses to oncology therapy in a heterogeneous cohort of patients with
• Winslow et al. CancerDiscov 2026 — A roadmap to transform lung cancer outcomes priorities in biology, therapeutic innovation, early detection, prevention
• Xue et al. NatCommun 2019 — CDK46 inhibitors target SMARCA4-determined cyclin D1 deficiency in hypercalcemic small cell carcinoma of the ovary
• OLeary et al. NatRevClinOncol 2016 — Treating cancer with selective CDK46 inhibitors

Clinical-Mesothelioma

• Bueno et al. NatGenet 2016 — Comprehensive genomic analysis of malignant pleural mesothelioma identifies recurrent mutations, gene fusions and
• Dungey et al. TrendsCancer 2026 — Mesothelioma a systemic therapy clinical trials snapshot

Clinical-Methodology

• Moran et al. AnnOncol 2014 — Two biomarker-directed randomized trials in European and Chinese patients with NSCLC The BRCA1-RAP80 expression custo…

Clinical-NSCLC-Driver-Other

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• Vasan et al. ClinCancerRes 2014 — A RAS renaissance emerging targeted therapies for KRAS-mutated non-small cell lung cancer
• Wang et al. ClinCancerRes 2018 — Mutant LKB1 confers enhanced radiosensitization in combination with trametinib in KRAS-mutant non-small cell lung cancer
• Lee et al. JCOPrecisOncol 2020 — Combined CDK4 6 and PD1 inhibition in refractory SMARCA4-deficient SCLC of the ovary
• Xue et al. NatCommun 2019 — SMARCA4 loss is synthetic lethal with CDK46 inhibition in non-small cell lung cancer
• Zhang et al. NatGenet 2021 — Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers
• Barbie et al. Nature 2009 — Systematic RNA interference reveals that oncogenic KRAS-driven cancers require TBK1

Clinical-NSCLC-EGFR

• Soltis et al. CellRepMed 2022 — Proteogenomic analysis of lung adenocarcinoma reveals tumor heterogeneity, survival determinants, and therapeutically
• Rosell et al. Lancet 2013 — Genetics and biomarkers in personalisation of lung cancer treatment

Clinical-SCLC

• Hiatt et al. CancerDiscov 2019 — Delivering a STINGing blow to small cell lung cancer via synergistic inhibition of DNA-damage response and