- 著者: Liming Zhu, Jiayao Xu, Xiangyu Zhang, Dong Niu, Chunhui Jin
- Corresponding author: Chunhui Jin (Wuxi Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Wuxi, China)
- 雑誌: Cancer Medicine
- 発行年: 2026
- Epub日: 2026-06-15
- Article種別: Review
- PMID: 42337925
背景
免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) はドライバー変異陰性の進行期NSCLCにおいて標準治療として確立されており、PD-L1高発現（≥50%）患者ではペムブロリズマブ単剤療法でOS中央値26.3ヵ月が達成されている。しかしながら、ICIへの持続的奏効を示す患者は全体の15〜30%にとどまり、免疫微小環境の免疫抑制・T細胞疲弊・腫瘍代謝リプログラミングによる耐性が大きな障壁となっている。さらに、Grade 3-4の免疫関連有害事象（irAE）としての肺炎・大腸炎の発生率が最大67.2%に達するなど、安全性の問題も深刻である (Gandhi et al. JClinOncol 2018)。
これまでPD-L1発現・TMB (tumor mutational burden; 腫瘍遺伝子変異量) などの既存バイオマーカーは検出プロトコルの非一致性や時空間的不均一性から臨床応用に限界があった。近年、腸内マイクロバイオームが宿主免疫応答の強力な調節因子として腫瘍免疫にも影響を与えることが注目されており、複数の臨床研究でICI奏効者と非奏効者の腸内細菌叢組成が顕著に異なることが示されている (Routy et al. Science 2018)。腸内細菌叢はSCFA (short-chain fatty acids; 短鎖脂肪酸) ・胆汁酸・アミノ酸代謝物を介して全身免疫を調節し、腸-肺軸を通じてNSCLCの腫瘍微小環境を変容させるとされているが、その詳細なメカニズムおよびNSCLC免疫療法における臨床的意義は依然として未解明の部分が多い (Hellmann et al. NEnglJMed 2018)。
腸内細菌叢はFMT (fecal microbiota transplantation; 糞便微生物移植) ・プロバイオティクス/プレバイオティクス・食事介入による修飾が可能であり、ICI耐性克服のための新規標的として期待される一方、どのような腸内細菌叢修飾がNSCLC免疫療法に最も有効であるかという実践的フレームワークが不足していた。本レビューはこれらの知見を統合し、NSCLC免疫療法における腸内細菌叢を標的とした実践的アプローチの枠組みを提示しようとするものである。
目的
本ナラティブレビューは、NSCLC患者の腸内細菌叢組成の特性、腸内細菌叢-肺がん免疫微小環境相互作用の機序、および臨床応用における課題を統合的に評価し、腸内細菌叢修飾戦略による免疫療法増強のための実践的フレームワークの開発を目的とした。
結果
NSCLCにおける腸内細菌叢の変化と組成特性： NSCLC患者では腸内細菌叢の多様性が顕著に低下しており、Shannon indexの有意な減少と菌種の豊富さ (richness) の低下が報告されている。疾患進行とともにα多様性はさらに低下し、Chao1 index (α多様性の豊富度推定指標) が非定型腺様過形成 (AAH; atypical adenomatous hyperplasia) /上皮内腺癌 (AIS; adenocarcinoma in situ) と比較して浸潤性腺癌 (IA) で41%低下、Shannon indexが32%低下、血清代謝物レベルも28%低下することが示された。有益な保護的細菌 (例: Faecalibacterium・Roseburia) はIAで4〜8倍低下し、炎症促進性細菌 (例: Escherichia・Shigella) が6.5倍増加した (Fig 1)。転移期では特にProteobacteria・Enterobacteriaceaeが増加し、SCFA産生に関与するFirmicutes・Lachnospiraceaeが著減する。またMendelian randomization解析で_Ruminococcus_高値が肺扁平上皮癌の転移リスクを28%上昇させることが因果関係として示された (Table 2)。
免疫-腸-肺軸と代謝産物による免疫調節： 腸内細菌叢は「免疫-腸内細菌-代謝軸」を通じてNSCLCの腫瘍免疫微小環境を遠隔調節する。この軸は3つの主要メカニズムで作動する。①腸内由来代謝物（SCFA・胆汁酸・アミノ酸代謝物）の体循環を介した肺組織への到達：SCFA欠乏はGPR43/GPR109A (G protein-coupled receptor 43/109A; Gタンパク質共役型受容体) 活性化とHDAC (histone deacetylase; ヒストン脱アセチル化酵素) 阻害の障害を通じてTreg分化を促進し、Th17/Tregs比のアンバランスにより腫瘍免疫逃避が促進される。また、SCFA産生細菌（Akkermansia muciniphila・Eubacterium hallii）の増加は糞便中酪酸値を上昇させ、CD8+ T細胞の腫瘍浸潤増加と正の相関を示す。②腸管関連リンパ組織 (GALT) と粘膜関連リンパ組織 (MALT) 間の免疫細胞移動：腸管のILC2（group 2 innate lymphoid cells; 2型自然リンパ球）がS1P/S1PR4軸を介して肺に移動し、好酸球性炎症誘導と抗腫瘍効果を発揮する。③腸-脳-肺トライアドを介した神経内分泌コミュニケーション。胆汁酸代謝では、3-oxoCHOLIC acid (3-oxoCA) がRORγt活性低下を介してTh17細胞分化を抑制し、Tregを促進する。アミノ酸代謝では、L-バリン欠乏がmTORC1依存シグナルを介してT細胞活性化を障害し、トリプトファン代謝物（キヌレニン・インドール化合物）がAhR（aryl hydrocarbon receptor; アリル炭化水素受容体）を介してIL-22産生を高め腸管バリアを保護する。
主要シグナル経路を介した腸内細菌叢-免疫療法クロストーク： 腸内細菌叢は複数の主要シグナル経路を介してNSCLC免疫微小環境に影響する (Fig 2)。①PI3K-Akt-mTOR経路：酪酸ナトリウムがPI3K-Akt依存的にPD-L1発現を腫瘍細胞で促進し「cold tumor」を免疫活性化状態に変換、PD-1/PD-L1阻害との相乗効果が期待される。glutamine代謝リプログラミングを介してT細胞のプライミングと増殖を最適化する。②NLRP3経路：_A. muciniphila_がNLRP3活性化を通じてM1様TAM (tumor-associated macrophage) 分極を促進し、腫瘍微小環境をリモデリングするとともにPD-1阻害との相乗効果でCD8+ T細胞の腫瘍浸潤が増加する。③TCR (T cell receptor) シグナル経路：SCFA（酪酸ナトリウム）がCD8+ T細胞でH3K27acを介してPD-1・CD28発現をエピジェネティックに上方制御し、抗腫瘍免疫を増強。L-SeMet（L-selenomethionine; L-セレノメチオニン）がLckリン酸化を促進してTCRシグナルを増強する。④NF-κBシグナル経路：腸内細菌叢由来のエクソソーム（EV）がエンドサイトーシスを介して肺がん細胞に取り込まれ、NF-κBシグナルを介してPD-L1発現を上方制御することでanti-PD-1治療との相乗効果をもたらし、CD8+ T細胞浸潤が増加する。⑤MAPKシグナル経路：腸内の真菌がCARD9発現を低下させることでMAPK-p38経路を活性化し腫瘍進行を促進。一方、グラム陰性細菌のLPSがCCR1発現とMAPKリン酸化を介してPD-L1を上方制御し免疫療法効果を低下させる。
FMT（糞便微生物移植）の臨床応用と効果： 動物試験では、ICI奏効者由来のFMT（Faecalibacterium・_Ruminococcus_が豊富）が担癌マウスのKi-67発現を低下させ、PD-1標的免疫療法の相乗効果をもたらした。ジンセノシド多糖（GP）で処理した非奏効者由来FMTはマウスの腫瘍増殖を抑制し、CD8+/CD4+ T細胞比を増加させた。主要臨床試験として、NSCLC・黒色腫患者を対象にFMTとICIの併用を評価した臨床試験 (NCT04951583) ではNSCLCコホート（n=20）でORR (objective response rate) 80%が達成され、Grade ≥3 AEは観察されなかった。別の単群探索的研究（7名、進行期NSCLC）ではPFS中央値1.5ヵ月・OS中央値12.1ヵ月で、PRが1名・SDが1名であった。一方で、FMTは多剤耐性菌や病原微生物の伝播リスク、免疫低下患者での過剰免疫活性（大腸炎）リスクを内包しており、厳格なドナースクリーニング・AEモニタリング体制の整備が不可欠である。現在、進行期NSCLC患者にFMT+化学療法+テリプリズマブの有効性を評価する試験 (NCT06403111) が進行中である。
プロバイオティクス・プレバイオティクスと抗生物質の応用： プロバイオティクスはDC（dendritic cell; 樹状細胞）の活性化・成熟、CD8+ T細胞の細胞傷害活性増強、Treg活性抑制を通じてICI効果を相乗増強することが示されている。臨床後向き研究（294名の進行期NSCLC）では、プロバイオティクス使用者は対照群と比較してPFS（8.5 vs 5.2ヵ月）・DCR (disease control rate; 疾患コントロール率) （78.4% vs 62.7%）・ORR（32.5% vs 21.3%）のすべてで有意な改善を示した。特に注目されるのはCBM588プロバイオティクス（酪酸産生株）のデータで、化学療法+免疫療法を受けるNSCLC患者（NCT06399419）においてOS中央値が対照群13ヵ月に対してCBM588群では未到達を示し、PFS中央値も9 vs 4.5ヵ月と有意に改善した。この効果はPD-L1低発現サブグループで特に顕著であった。一方、抗生物質はすべてが有害というわけではなく、バンコマイシン+SBRT (stereotactic body radiotherapy; 体幹部定位放射線治療) の組み合わせがPFSとOSを対照群と比較して有意に改善し、腸内細菌叢の変化・SCFA低下・DC・T細胞活性化を介した全身免疫増強との関連が示された。
食事介入による腸内細菌叢修飾と免疫療法増強： 食物繊維・ポリフェノール・ω-3系多価不飽和脂肪酸（Mediterranean diet）が豊富な食事は、Akkermansia・_Bifidobacterium_などの免疫調節的腸内細菌の増殖を促進しICI応答の向上をもたらす可能性が示されている。動物実験では、ポリフェノール補充がRuminococcaceae・_Alistipes_の選択的増殖と胆汁酸-タウリン代謝経路修飾を通じてCD8+ T細胞の腫瘍浸潤を回復し、PD-1阻害薬耐性を逆転させた。食物繊維の発酵産物であるSCFAはTLR（toll-like receptor）経路活性化を介してPD-1/PD-L1阻害効果を増強し、高食物繊維食摂取者でのORR向上と相関する。トリプトファン制限食はTAM (tumor-associated macrophages) でのAhRシグナルを低下させ、TNF-α+・IFN-γ+・CD8+ T細胞の腫瘍内蓄積を促進する。
腸内細菌叢バイオマーカーとしての可能性： ICI奏効と関連する菌として、Ruminococcaceae全体 (PFS延長) ・Faecalibacterium prausnitzii（ICI応答）・Coprococcus comes・Bacteroides vulgatus（奏効者で有意増加）・Akkermansia（生存期間延長）・_Bifidobacteriaceae_が特定されている。一方、非奏効と関連する菌として、Hungatella hathewayi・Eggerthella lenta・Veillonella・Rothia_が挙げられる。irAEリスク低減には_Butyricicoccus・_Fusicatenibacter_の存在が関連し、Betaproteobacteria高値がirAE発症と相関する。NSCLC脳転移期では特にFusobacteriaが増加しICI非奏効者で濃縮され、_Fournierella_が脳転移の予測バイオマーカーになり得る可能性が示されている（Table 2）。F/B比（Firmicutes/Bacteroidetes比）はイムノセラピー奏効性を含む宿主代謝・免疫状態の指標として有望である。
考察/結論
① 先行研究との違い： 本レビューはRoutey et al. (Science 2018) が示した腸内細菌叢-PD-1免疫療法効果の概括的相関と異なり、PI3K-Akt-mTOR・NLRP3・TCR・NF-κB・MAPKという5つのシグナル経路を統合的に整理し、具体的な腸内細菌叢代謝産物（酪酸ナトリウム・L-SeMet・胆汁酸誘導体等）がそれぞれの経路を介してNSCLC免疫微小環境をどのように改変するかを体系化した。また、従来の研究が単一種類の介入（FMT単独またはプロバイオティクス単独）を評価していたのと対照的に、本レビューはFMT・プロバイオティクス・食事介入を比較対照し、エビデンスレベル・安全性・標準化容易性の観点からFMTの優位性を明確に論じた点で新たな視点を提供している。
② 新規性： 本レビューで初めて、NSCLCに特化して腸内細菌叢-NSCLC免疫療法クロストークの機序を5つのシグナル経路（PI3K-Akt-mTOR・NLRP3・TCR・NF-κB・MAPK）の統合フレームワークとして体系化した。特に、腸内細菌叢由来EV (extracellular vesicles; 細胞外小胞) がNF-κBシグナルを介してNSCLC細胞のPD-L1発現を上方制御し、anti-PD-1治療を増強するという新規な機序を取り上げた点 (Cai et al. MolCancer 2026)、およびバンコマイシン（特定の抗生物質）+SBRTが免疫を増強する可能性という従来の「抗生物質=免疫療法に有害」という単純な図式を超えた視点を提示した点が特筆される。
③ 臨床応用： 本レビューが示すFMT（NCT04951583: ORR 80%）・CBM588プロバイオティクス（OS中央値未到達 vs 13ヵ月）のデータは、腸内細菌叢標的治療のNSCLC免疫療法への臨床的有用性を支持する。実践的応用として、FMTではGMP準拠・厳格なドナースクリーニング・嫌気条件での菌液調製・適切な投与経路（内視鏡・浣腸・凍結乾燥カプセル）を選択すること、プロバイオティクスでは抗生物質使用後の免疫療法アウトカム低下を正常化するための補充戦略が有効であることを示す実装フレームワークを提示している。
④ 残された課題： 既存臨床試験の小規模サンプルサイズ・介入方法の非標準化・安全性リスク（FMTの多剤耐性菌伝播、免疫低下患者でのプロバイオティクス菌血症）・FDA/NMPAの未承認・倫理課題（糞便サンプル所有権・プライバシー保護・インフォームドコンセント）が今後の検討事項として挙げられる。また、抗生物質使用頻度・タイミング・種類・用量などの交絡因子を系統的にコントロールした研究が不足しており、腸内細菌叢変化と臨床転帰の因果関係の確立には、マルチオミクス統合・シングルセル技術・AIモデルを活用した大規模ランダム化比較試験 (RCT) が不可欠である。
方法
研究デザイン: ナラティブレビュー（Open Access）。著者らは腸内マイクロバイオームとNSCLC免疫療法に関する先行研究を体系的に収集・統合し、機序と臨床応用の両面から評価した。文献検索: PubMed・Web of Science・Frontiers等のデータベースを使用。主要検索キーワード: “gut microbiota”・“NSCLC”・“immunotherapy”・“gut-lung axis”・“fecal microbiota transplantation”・“probiotics”・“PD-1”・“ICI” の組み合わせ（具体的な検索日付・フィルター条件は本文中に非明記）。対象文献の包含基準: 腸内細菌叢の多様性変化（α/β多様性・Shannon index・Chao1 index）・免疫調節機序（PI3K-AKT-mTOR・NLRP3・TCR・NF-κB・MAPKシグナル経路）・臨床介入試験（FMT・プロバイオティクス・プレバイオティクス・食事介入）・バイオマーカー研究・前向き/後向き研究・RCT・マウス担癌モデル実験を含む英語文献を対象とした。統計手法: Mendelian randomization解析（Ruminococcus-LSCC転移リスク, +28%）・HR/95% CI・ORR/DCR/PFS/OS中央値を基本とする臨床エンドポイント統計が引用研究に含まれる。本レビューはメタ解析や系統的レビューではなくナラティブ統合として位置付けられ、個別研究の選択バイアスを系統的に制御する手法は採用されていない。登録試験: 本文中で言及されている主な臨床試験: NCT04951583 (FMT+ICI、NSCLC/melanoma)・NCT06399419 (CBM588プロバイオティクス+化学免疫療法、NSCLC)・NCT06403111 (FMT+化学療法+テリプリズマブ、進行期NSCLC)。引用文献数: 203件。資金: 江蘇省中医薬局（ZD202324）・無錫市中医薬管理局（ZYYB23）・南京中医薬大学自然科学基金（XZR2023024）。