DDR-pathway

DDR 経路 (DNA Damage Response)

一行要約

DNA 損傷を感知・修復し、ゲノム安定性を維持する多層的な repair pathway network。BRCA1/2 / ATM 欠損による相同組換え修復不全 (HRD) は PARP-inhibitor の synthetic lethality 標的であり (Bryant et al. Nature 2005、Farmer et al. Nature 2005)、Platinum-chemotherapy 感受性の基盤でもある。SCLC における SLFN11 高発現は DDR 阻害剤の biomarker として注目され (Park et al. JThoracOncol 2019)、DDR 阻害 → cytosolic DNA 蓄積 → cGAS-STING → type I IFN を介した IO 増感は IO + DDRi 併用戦略の理論的基盤として急速に展開中 (Chabanon et al. NatRevCancer 2021、Sen et al. CancerDiscov 2019)。

主要コンポーネントと制御構造

DNA 損傷の種類と主要 repair pathway

損傷の種類	主要 repair pathway	Key factors
一本鎖切断 (SSB)	Base excision repair (BER)	PARP1, XRCC1, Pol β
Bulky adduct / UV 損傷	Nucleotide excision repair (NER)	XPA, XPC, ERCC1
ミスマッチ	Mismatch repair (MMR)	MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
二本鎖切断 (DSB)	Homologous recombination (HR)	BRCA1, BRCA2, RAD51, PALB2
二本鎖切断 (DSB)	Non-homologous end joining (NHEJ)	Ku70/80, DNA-PKcs, LIG4
Interstrand crosslink (ICL)	Fanconi anemia pathway	FANCD2, BRCA2/FANCD1

DDR signaling cascade

1. 損傷感知:

• DSB: MRN 複合体 (MRE11-RAD50-NBS1) が DSB 末端に結合 → ATM (ataxia telangiectasia mutated) をリクルート・活性化
• Replication stress / ssDNA: RPA が ssDNA に coat → ATRIP が ATR をリクルート → ATR 活性化

2. Signal transduction:

• ATM → CHEK2 (Thr68 リン酸化) → p53 (Ser15/20) / CDC25A/C 分解 → G1/S / G2/M cell cycle arrest
• ATR → CHEK1 (Ser317/345 リン酸化) → CDC25A 分解 → S phase / G2/M arrest
• ATM/ATR → H2AX リン酸化 (γH2AX) → MDC1 → 53BP1 / BRCA1 の chromatin recruitment (repair factor assembly の platform)

3. Repair pathway 選択 (DSB) :

• HR (S/G2 期限定) : BRCA1 が 53BP1 を DSB 末端から排除 → CtIP による 5’→3’ resection → ssDNA → RPA → BRCA2-PALB2 が RAD51 をロード → sister chromatid を template に error-free repair
• NHEJ (全 cell cycle) : Ku70/80 が DSB 末端を保護 → DNA-PKcs → LIG4/XRCC4 で直接 ligation → error-prone (small indels)

4. 細胞運命決定: 修復不能な損傷 → TP53 / p21 → senescence or apoptosis

PARP1 の役割

• PARP1 は SSB を検出 → poly(ADP-ribose) chain (PAR) を合成 → XRCC1 / Pol β をリクルート → BER
• PARP1 は replication fork stalling 時の fork protection / restart にも関与
• PARP trapping: PARP inhibitor (Olaparib 等) は catalytic 阻害に加え PARP1 を DNA に trap → replication fork collapse → DSB 化 → HR 依存的修復が必須

がんにおける異常と意義

Homologous recombination deficiency (HRD)

• BRCA1/2 germline / somatic mutation: 卵巣がん (BRCA1 15%, BRCA2 10%)、乳がん (5–10%)、前立腺がん (BRCA2 5–10%)、膵がん (5–7%)、NSCLC (BRCA2 2–3%)
• HRD beyond BRCA: ATM LOF (肺がん 5–10%)、PALB2 / RAD51C/D / CHEK2 mutation、BRCA1 promoter methylation
• 「BRCAness」: BRCA mutation がなくても HRD score (genomic scar: LOH / TAI / LST) が高い腫瘍は PARP 阻害に感受性
• EMSY による HR 抑制: 肺がんでは EMSY 増幅により HR と IFN response が同時に抑制され、IO 抵抗性に寄与する新規機構として報告された (Marzio et al. Cell 2022)。EMSY-high 腫瘍では BRCA1 transcriptional silencing 様の表現型が誘導され、PARP 阻害剤＋IO に感受性となる可能性が提示されている

Synthetic lethality (PARP inhibitor)

HR-deficient 腫瘍では SSB repair 依存度が上昇し、PARP 阻害により SSB → DSB 化 → HR 修復不能 → 細胞死が成立する (Bryant et al. Nature 2005、Farmer et al. Nature 2005)。さらに PARP-inhibitor は単純な catalytic 阻害だけでなく PARP trapping (PARP1 を DNA 上に物理的に固定し replication fork collapse を誘導) の効果が strength と毒性の両方を規定する。PARP-inhibitor クラス (Olaparib / Niraparib / Rucaparib / Talazoparib) は卵巣・乳・前立腺・膵がんで承認されているが、NSCLC では ATM-low / HRD+ subset で promise が示唆されるものの、biomarker selection 戦略が未確立で大規模 phase III の陽性結果は限定的。

Platinum 感受性と DDR

Platinum-chemotherapy は intra/interstrand DNA crosslink を形成し、ICL repair は Fanconi anemia → HR pathway を必要とするため、HR 不全腫瘍は構造的に platinum 高感受性となる。BRCA1 expression を biomarker とした BREC 試験 (Moran et al. AnnOncol 2014) は陽性結果を示せず、mRNA single-marker 戦略の限界を露呈した。SCLC の初回 platinum 著効率 (70–80%) の分子基盤は、universal な TP53 / RB1 biallelic loss + SLFN11 高発現 + 全般的 DDR alteration (Park et al. JThoracOncol 2019) にあると考えられている。

SLFN11 と SCLC

SLFN11 (Schlafen 11) は replication stress 時に chromatin を不可逆的に block して S phase arrest → apoptosis を誘導する unique factor。SLFN11-high SCLC は platinum・topoisomerase 阻害剤・PARP 阻害剤に高感受性となり (Park et al. JThoracOncol 2019)、IHC / mRNA 発現での層別化が DDR-targeted therapy の biomarker として SCLC veliparib 試験 (Atrafi et al. ClinCancerRes 2019) 等で組み込まれている。

cGAS-STING との連携 と IO 増感

HRD / CIN / DDR 阻害により cytosolic dsDNA / micronuclei が蓄積すると cGAS-STING-pathway が活性化し、type I IFN → DC maturation → CD8+ T cell priming → IO 増感の一連の cascade が動く (Chabanon et al. NatRevCancer 2021)。SCLC では ATR / CHK1 / WEE1 阻害が STING-mediated T-cell activation を介して IO 効果を増幅することが前臨床で実証され (Sen et al. CancerDiscov 2019、Hiatt et al. CancerDiscov 2019)、CDK7 阻害も類似の genome instability → IFN cascade を誘導する (Zhang et al. CancerCell 2020)。NSCLC では EMSY 高発現が HR と IFN response を同時に抑制することで「DDR-immune coupling」を破綻させ IO 抵抗性に寄与する逆方向の機構も明らかになっている (Marzio et al. Cell 2022)。さらに Tu et al. MolCell 2019 は核内 PD-L1 自体が RNA exosome と競合して DDR を制御するという non-canonical mechanism を示しており、PD-L1 axis と DDR の双方向相互作用が見えてきた。

治療標的化

承認済み / 開発中の阻害剤

標的	薬剤	状態	備考
PARP1/2	Olaparib, Niraparib, Rucaparib, Talazoparib	承認 (卵巣・乳・前立腺・膵)	HRD / BRCA-mutant で synthetic lethality
ATR	Ceralasertib (AZD6738), Elimusertib (BAY 1895344)	Phase I/II	Replication stress 高い腫瘍に有効。PARP 阻害耐性後の戦略
CHK1	Prexasertib (LY2606368)	Phase I/II	ATR 下流の checkpoint kinase 阻害
WEE1	Adavosertib (AZD1775)	Phase I/II	G2/M checkpoint 阻害 → p53-deficient tumor に preferential
DNA-PKcs	Peposertib (M3814)	Phase I/II	NHEJ 阻害 → 放射線増感
Polθ	Novobiocin, ART4215	Phase I	HR-deficient 腫瘍で microhomology-mediated end joining (MMEJ) 依存 → Polθ 阻害で synthetic lethality

併用戦略

PARP inhibitor + IO は HRD → cytosolic DNA → cGAS-STING → type I IFN → DC priming → CD8+ T cell influx という cascade を rationale とし、MEDIOLA (olaparib + durvalumab) / TOPACIO (niraparib + pembrolizumab) 等で phase II data が蓄積中。総説 Chabanon et al. NatRevCancer 2021 が DDR-IO 結合の基本原理を体系化し、treatment-induced “innate immune mimicry of viral infection” として位置づけている。ATR / CHK1 inhibitor + IO は ATR 阻害が PD-L1 upregulation と cGAS-STING を同時に動員する dual mechanism で、SCLC で複数の前臨床 / 早期相試験が進行中 (Sen et al. CancerDiscov 2019、Hiatt et al. CancerDiscov 2019)。

WEE1 / ATR + chemo は p53-deficient 腫瘍 (SCLC が代表) で G2/M checkpoint 依存度が上昇するため、checkpoint 阻害で mitotic catastrophe を誘導する戦略。CDK7 阻害 (Zhang et al. CancerCell 2020) は transcription-replication conflict を増やして genome instability + immune activation を同時に誘発し、IO 併用の理論的基盤を共有する。

Platinum → PARP maintenance は卵巣がんで標準確立済みだが、SCLC では veliparib + carboplatin/etoposide の早期試験 (Atrafi et al. ClinCancerRes 2019) 以降、PARP-IO-platinum 三剤統合が次世代戦略として模索されている。PARP inhibitor + 放射線 は DSB accumulation 増幅による radiosensitization が機序で、limited-stage SCLC や locally advanced NSCLC での組合せが探索段階。

PD-L1 axis との交差: 核内 PD-L1 が RNA exosome と競合して DDR を制御するという non-canonical mechanism (Tu et al. MolCell 2019) は、anti-PD-L1 antibody と DDR / 放射線の併用増感の追加 rationale を提供する。

Topoisomerase 阻害剤と DDR

Topoisomerase II (etoposide / amrubicin) 阻害剤による DSB 誘発は、ATM 欠損腫瘍では修復不能となり選択的な vulnerability を生む。胸腺がんでは ATM deficiency が多く、内因性 topoII-mediated DSB が cancer predisposition の基盤となる新規機構が報告された (Alvarez-Quilon et al. NatCommun 2020)。Topoisomerase I 阻害剤 (topotecan, irinotecan, lurbinectedin) は SCLC 後治療で標準であり、SLFN11-high subset で奏効率が高いことが retrospective に示されている。

Open Questions

• NSCLC における PARP inhibitor の biomarker-driven 臨床開発 — HRD score / ATM IHC / SLFN11 のどれが最適 selection marker か
• PARP inhibitor 耐性 (BRCA reversion mutation / 53BP1 LOF / ABCB1 upregulation) への対応 — ATR / Polθ / WEE1 sequential strategy
• SCLC での PARP inhibitor + IO + Platinum の 1L 統合戦略 — IMpower133 / CASPIAN レジメンへの DDR agent 追加の feasibility
• DDR → cGAS-STING → IO の因果連鎖の quantitative 理解 — どの程度の DNA damage が immune activation の threshold を超えるか
• Polθ 阻害の臨床 translation — BRCA-mutant tumor での PARP + Polθ dual synthetic lethality の安全性

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Bryant et al. Nature 2005 — BRCA-PARP synthetic lethality 概念実証
2. ★★★★★ Farmer et al. Nature 2005 — HR-deficient PARP 高感受性の独立確認
3. ★★★★★ Chabanon et al. NatRevCancer 2021 — DDR-IO crosstalk の体系的総説
4. ★★★★ Sen et al. CancerDiscov 2019 — SCLC での DDRi + IO + STING 三者連携
5. ★★★★ Park et al. JThoracOncol 2019 — SCLC DDR alteration 全景 + platinum 感受性相関

関連エンティティ・概念

• Drug classes: PARP-inhibitor / Platinum-chemotherapy
• Genes: TP53 / RB1 / BRCA1 / BRCA2 / ATM
• Crosstalk pathways: cGAS-STING-pathway / PI3K-AKT-mTOR-pathway
• IO: PD-1-inhibitor / PD-L1-inhibitor
• SCLC: SCLC-molecular-subtypes / IMpower133 / CASPIAN
• Concepts: Lineage-plasticity
• MOCs: lung-cancer-biology / cancer-biology

関連論文

直近 30 件のみ表示中 (関連 1524 件)。 全件は MOC ページ または Obsidian (source Markdown) から辿れます。

Basic-Brain metastasis

• Mavrikios et al. AnnOncol 2026 — Lung cancer brain metastases management at the dawn of personalized medicine are we ready to break the barriers
• Skribek et al. BrJCancer 2026 — The brain-lung immunotherapy prognostic (BLIP) score a novel robust tool for prognostication in non-small cell lung
• Jassowicz et al. CancerCell 2026 — Dissecting the cellular architecture of breast cancer brain metastases reveals prognostically distinct immune landscapes
• Yuan et al. CancerCell 2026 — Rethinking immune states in brain metastasis

Basic-Extracellular vesicles

• Fan et al. CancerCell 2026 — Cancer stem cells orchestrate immune evasion through extracellular vesicle-mediated non-canonical signaling pathways

Basic-Immunotherapy

• Wiest et al. BrJCancer 2026 — Differential effects of prior versus concomitant steroid and antibiotic treatment on immunotherapy efficacy-A pooled
• Foidart et al. CancerCell 2026 — Whole-genome doubling drives immune evasion by silencing antigen presentation

Basic-Neutrophil and myeloid cell

• Bolli et al. CancerCell 2026 — CCL3 is produced by aged neutrophils across cancers and promotes tumor growth
• Marteau et al. CancerCell 2026 — Single-cell integration and multi-modal profiling reveals phenotypes and spatial organization of neutrophils in
• Lin et al. CancerDiscov 2026 — Arachidonic acid metabolism in PMN-MDSCs suppresses antitumor capacity of T cells in KRAS-mutant cholangiocarcinoma
• Pillai et al. CancerDiscov 2026 — LIF-Induced Tumor Plasticity Establishes an Immunosuppressive Myeloid Niche in LKB1-Mutant Lung Cancer

Basic-Others

• Osarogiagbon et al. AmSocClinOncolEducBook 2026 — Optimal use of targeted therapy and immunotherapy in early-stage, resectable non-small cell lung cancer
• ODwyer et al. BMJOncol 2026 — Treatment of oligometastatic lung cancers new data, new drivers, new approaches
• Liang et al. CancerCell 2026 — Spatial biomarker discovery via interpretable semantic learning in histopathology
• Tang et al. CancerCell 2026 — Mapping cell type-resolved transcriptomic profiles to patient survival in pancreatic cancer
• Zhang et al. CancerCell 2026 — Cancer cachexia a tumor-driven disorder of whole-body homeostasis
• Winslow et al. CancerDiscov 2026 — A roadmap to transform lung cancer outcomes priorities in biology, therapeutic innovation, early detection, prevention
• Li et al. CancerImmunolRes 2026 — Peripheral th17 immune signature associates with excellent response to anti-PD1anti-PD-L1 therapy across solid tumors
• Muneer et al. CancerLett 2026 — Deep learning of CT imaging predicts PD-L1 expression and immunotherapy response in metastatic NSCLC A multi-center
• Zhu et al. CancerMed 2026 — Harnessing gut microbiota to enhance immunotherapy in NSCLC from mechanisms to translational applications

Clinical-NSCLC-EGFR

• Passiglia et al. Cancer 2026 — Amivantamab in advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor exon 20 insertion mutations
• Vuong et al. CancerCell 2026 — Hypoxia shapes both therapeutic response and resistance in metastatic clear cell renal cell carcinoma

Clinical-NSCLC-HER2

• Ruan et al. AnnOncol 2026 — Preclinical characterization and phase 1 results of TQB2102, a first-in-class HER2 biparatopic antibody-drug conjugate,
• Tillman et al. CancerCell 2026 — Reimagining HER2 therapy bridging oncogene addiction and immune modulation

Clinical-Novel modalities

• Garrido-Castro et al. AnnOncol 2026 — SACI-IO HR+ A randomized phase II trial of sacituzumab govitecan with or without pembrolizumab in patients with
• Kubo et al. BioProtocol 2026 — Cite as kubo, N. et al. (2026). A feeder cell-free system for chimeric antigen receptor gene transduction into
• Planchard et al. CancerCell 2026 — Efficacy, safety, and biomarker analysis of datopotamab deruxtecan in advanced non-small cell lung cancer ICARUS-LUNG01
• Jee et al. CancerDiscov 2026 — Deconvolving SARS-CoV-2 mRNA vaccine impact on immunotherapy-related survival

Clinical-SCLC

• Sethakorn et al. Cancer 2026 — The future promise of antibody-drug conjugates in extensive-stage small cell lung cancer
• Hao et al. CancerCommun(Lond) 2026 — Serplulimab plus chemotherapy, with or without HLX04, versus chemotherapy as first-line treatment for nonsquamous NSCLC