- 著者: Rahma OE, Reuss JE, Giobbie-Hurder A, Shoja E Razavi G, Abu-Shawer O, Mehra P, Gupta S, Simon R, Khleif SN
- Corresponding author: Samir N. Khleif (Georgetown University Medical Center, Washington, DC 20007)
- 雑誌: Clinical Cancer Research
- 発行年: 2021
- Epub日: 2020-10-20
- Article種別: Original Article (Meta-Analysis / Methodology)
- PMID: 33082209
背景
標準的な腫瘍学 Phase I 試験のデザインは 3+3 dose-escalation 法に基づき、MTD (maximum tolerated dose、最大耐容量) を primary endpoint として決定する。この設計は (a) 毒性が用量依存的に増加し、(b) MTD が最大有効用量と等価である、という 2 つの仮定に立つ。この仮定は cytotoxic chemotherapy では妥当だが、ICI (immune checkpoint inhibitor) は化学療法と根本的に異なる作用機序 (immune system activation via blockade of inhibitory checkpoints) を持つため、従来の linear 用量-毒性・用量-効果関係が成立しない可能性が 未解明 な開発課題として残されていた (Pardoll et al. NatRevCancer 2012)。
ICI 投与下では tumor + normal host を recognize する preexisting T cell の activation と frequency が増加し (Wolchok et al. NEnglJMed 2013)、過去 30 年の immune-activating agent でも観察されてきた “flat exposure-response curve” が ICI でも当てはまる可能性が示唆されている。何が足りなかったか = 4 つの FDA 承認 ICI (ipilimumab・nivolumab・pembrolizumab・atezolizumab) の dose-toxicity・dose-response の系統的な定量解析が公的データに対して 不足 していた点が controversial な開発課題であった。Ipilimumab 10 mg/kg vs 3 mg/kg を直接比較した randomized phase III は ipilimumab の高用量側で AE 増加を示したが、他 ICI では comparable dose 比較データが乏しく、3+3 escalation を ICI に適用し続けるかどうかは未決着 (Chatterjee et al. AnnOncol 2016)。本研究はこの knowledge gap を 7,469 例 dataset で系統的に解析し、3+3 design の ICI suitability を 対照的 な観点から再検証する meta-analysis として実施された。
目的
2010 年以降に発表された FDA-approved ICI 4 剤 (ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab) の systematic literature meta-analysis で (1) dose-toxicity 相関 (Grade 3-5 AE + irAE rate vs dose)、(2) dose-response 相関 (ORR vs dose)、を 4 ICI 別 + 癌種別に定量評価し、3+3 dose-escalation 設計の ICI 開発への適切性を実証的に検証する。これに基づき新規 ICI 用 Phase I 設計 (MDRSD, Multiple Dosing Response Seeking Design) を提唱する。
結果
Ipilimumab (anti-CTLA-4): 用量-毒性に有意相関だが irAE / response には相関なし (Fig 2A, 3A): Ipilimumab cohort は n=1,805 例。Grade 3-5 AE 全体率 34%、低用量群が高用量群に対し 27% リスク低減 (P=0.002) を示し ICI 4 剤中唯一 statistically significant な dose-toxicity relationship を確認。一方 irAE と dose の相関はなく、ORR と dose の相関も認められず。これは anti-CTLA-4 が systemic immune activation を強く誘導するため non-immune AE は dose-dependent だが、targeted immune mechanism (irAE) と efficacy は flat-response curve に従うことを示唆する。
Nivolumab (anti-PD-1): 用量-毒性 flat、用量-奏効は melanoma/NSCLC で trend (Fig 2B, 3B): Nivolumab cohort は n=1,061 例。Grade 3-5 AE 全体率 20.1% (95% CI 15.8-25.3)、NSCLC で RCC/melanoma より有意に低い (P≤0.05) ことが disease-specific safety profile として確認された。Dose-toxicity relationship は 存在せず、3 mg/kg q2w (主要承認用量) と ≥10 mg/kg q2w の間で安全性差は認められない。Dose-response 解析では melanoma と NSCLC で dose-response の trend が観察されたが、RCC では相関なし。Disease type 依存的な flat response が明確化された。
Pembrolizumab (anti-PD-1): Grade ≥3 低頻度、melanoma で唯一 dose-response 確認 (Fig 2C, 3C): Pembrolizumab cohort は n=729 例。Grade 3-5 AE 全体率 13.3%、melanoma で NSCLC より有意に低い (P=0.03)。Melanoma で唯一 lower dose levels (2 mg/kg q3w) と higher dose (10 mg/kg q3w) で奏効率に差 (低用量で 22% 奏効率低下、P=0.01) という limited dose-response signal が認められたが、NSCLC では同 cohort に dose-response 相関なし。Pembrolizumab の異なる dose level (2/10 mg/kg q2-3w + 200 mg fixed dose) で systematic な toxicity 増加 trend は absent。
Atezolizumab (anti-PD-L1): 一貫した dose-toxicity / dose-response パターン absent (Fig 2D, 3D): Atezolizumab cohort は n=144 例。NSCLC・RCC・urothelial 全 disease type で dose-toxicity / dose-response の consistent pattern は示されず、3 mg/kg〜20 mg/kg q3w + 1200 mg q3w fixed dose にわたり flat exposure-response profile が示唆された。Cohort size 制約はあるが、4 ICI 中で最も dose-independence が明確。
統合解析: ICI 全般で 3+3 design は方法論的に不適切と結論: 4 ICI を統合した結論として、ICI では (a) ipilimumab を除く 3 剤で dose-toxicity 相関なし、(b) 全 4 剤で dose-response の一貫した相関なし、(c) disease type 依存的に response pattern が異なる (melanoma > NSCLC > RCC)、(d) Flat exposure-response curve が特定の receptor saturation dose 以上で plateau に達する、という統合的所見から、MTD 決定を目的とした 3+3 用量漸増法は ICI に適切ではない ことが実証的に示された。
考察/結論
本 meta-analysis は ICI 開発における重要な方法論的問題を 7,469 例という大規模 cohort で実証的に示した historic 重要 paper である。ICI が cytotoxic chemotherapy と根本的に異なる pharmacological principle (immune activation via inhibitory checkpoint blockade) に従うことから、従来の 3+3 dose-escalation 設計をそのまま適用することは不適切で、(a) 低い optimal biological dose の見逃し、(b) 不必要に高い毒性用量の推奨、(c) 開発コスト・期間の浪費、というリスクを生じさせる。
① 先行研究との違い: 先行する individual ICI dose ranging trial は これまでの 単剤 phase I の限られた sample size (n=数百以下) で評価され、決定的な dose-response curve を示せなかった。本研究は 対照的に 4 ICI × 74 試験 × 7,469 例の large-scale meta-analysis で systematic に検証し、ipilimumab dose-toxicity 27% リスク低減 (P=0.002) や pembrolizumab melanoma での dose-response (P=0.01) など statistically significant な相関を quantitatively 同定した点で これまで の anecdotal observation を超えた強度のエビデンスを提供。Ipilimumab 10 vs 3 mg/kg phase III (Ascierto et al. LancetOncol 2017 等) の所見と整合的だが、本 meta は他 3 ICI でも同様の検証を完了した点で 異な り、ICI class 全体の class-effect として flat exposure-response を確立した。
② 新規性: ICI 4 剤の dose-toxicity・dose-response を 本研究で初めて 系統的 meta-analysis で評価した点に historic な 新規な 貢献がある。これまで報告されていない 知見として (a) ipilimumab で 27% dose-toxicity reduction at lower dose (P=0.002) の定量化、(b) nivolumab の disease-specific dose-response (melanoma/NSCLC で trend、RCC で flat)、(c) pembrolizumab melanoma での唯一の 22% ORR difference (P=0.01)、(d) 全 4 ICI を統合した 3+3 inappropriateness conclusion、を first to demonstrate した。さらに novel な 提案として MDRSD (Multiple Dosing Response Seeking Design) を提唱: 複数 dose level に concurrent enrollment し、receptor occupancy + T cell activation indicator + ORR を統合評価して “lowest dose with highest response while monitoring toxicity” を identify する design。これは従来の 3+3 とは根本的に異なる philosophy で、ICI dose finding の新パラダイムを提供する。
③ 臨床応用: 本研究の 臨床応用 は ICI 開発全般の Phase I 設計に直接的影響を与え、(a) 新規 ICI の registration trial で MDRSD-like multi-dose design 採用、(b) nivolumab 480 mg q4w vs 240 mg q2w の equivalence study (PK-based、本論文と integrated)、(c) pembrolizumab 200 mg q3w vs 400 mg q6w の fixed-dose flat schedule 承認、というその後の規制動向に impact を与えた。臨床現場での 意義として、ICI dose 選択が patient convenience (q4w/q6w 投与) と cost-effectiveness を考慮した design に shift しつつあるのは本研究の bench-to-bedside 橋渡しの 臨床的有用 性の一つ。発展中の bispecific antibody / TCR engager / cellular therapy などでも本知見が dose-finding strategy 設計に応用される。
④ 残された課題: 本 meta-analysis には複数の limitation がある: (a) Atezolizumab の cohort size n=144 は他 ICI に比べ小さく統計的検出力に制限、(b) Durvalumab は 2017 年時点で十分な published data 不足のため除外され class-wide conclusion に gap、(c) Combination ICI (anti-CTLA-4 + anti-PD-1) は除外で realistic 治療設定の dose-response 未評価、(d) Treatment-related death (Grade 5) は数が少なく individual ICI 毎の正確な評価困難、(e) Pharmacokinetic exposure (Cmax, AUC) と clinical outcome の relationship は本 meta では未解析。今後の研究 として (1) Bispecific antibody / multi-specific ICI の dose-finding に MDRSD application を検証、(2) ICI combination の optimal dose ratio meta-analysis、(3) anti-LAG-3/TIGIT/TIM-3 など next-generation ICI で 3+3 vs MDRSD 比較、(4) ctDNA dynamics と ICI dose response の PD-marker としての検証、(5) Real-world data (RWD) を用いた ICI dose-response の prospective validation、などの 今後の検討 方向性 (future research direction) が複数残されている。limitation として、PK-based exposure-response 解析の不在は、本研究の dose-based 解析の解像度を制限する。
結論として、本 meta-analysis は ICI 開発における 3+3 dose-escalation design の方法論的限界を 7,469 例の実証データで明示し、MDRSD という 新規 Phase I design framework を提唱した historic な研究である。Optimal biological dose の identification + irAE 最小化 + cost-effectiveness 改善を統合する開発パラダイムへの shift を促す 臨床応用 価値が高い貢献である。
方法
Systematic literature search (Identifier として PRISMA-equivalent meta-analysis design): PubMed と national/international 学会 abstract を 2010 年 1 月〜2017 年 1 月の期間で systematic に query。包含基準は FDA 承認 ICI (ipilimumab、atezolizumab、nivolumab、pembrolizumab) を用いた全 Phase clinical trial + pilot study。Initial screening n=3,739 件から efficacy + toxicity 単剤データなし n=3,650 件を除外、最終 n=74 試験 + 7,469 患者を対象とした (Fig 1 CONSORT diagram)。Durvalumab は時期的に十分な study 数が不足のため除外。Combination therapy arms は除外。Cell line / mouse model は本 meta-analysis design 上該当しない (clinical trial data 解析)。
Dose-toxicity 解析: 全 ICI 投与下の systemic Grade 3-5 AE 頻度を dose cohort (DC) 別に集計。Dose interval (q2w vs q3w) は同 dose level として grouping。Each DC は sample size weighted。Bootstrap (n=1,000 samples) で overall incidence の 95% CI を percentile method (2.5/97.5%) で算出。Marginal exact generalized linear model + generalized estimating equation (GEE) で DC 間 correlation を考慮した OR + 95% CI 算出。Multiple comparison は Holm-Bonferroni 補正で type-I error rate 0.05 を維持。Disease type (melanoma/NSCLC/RCC/その他) × dose の subgroup analysis も実施。
Dose-response 解析: ORR を dose level + disease type 別に同様 framework (bootstrap + marginal GEE) で解析。Forest plot で disease-specific dose cohort の incidence rate + 95% CI を visualize。Statistical software (R) で全解析を実施。