- 著者: Fujiwara Y, Minami H
- Corresponding author: Hironobu Minami (Kobe University Graduate School of Medicine, Department of Medical Oncology and Hematology, Kobe, Japan)
- 雑誌: Pharmacogenomics
- 発行年: 2010
- Epub日: N/A
- Article種別: Review
- PMID: 20235794
背景
Irinotecan (CPT-11) は1994年に日本で、1996年に米国FDAで承認されたcamptothecin系プロドラッグであり、大腸癌、肺癌（小細胞肺癌 [SCLC] および非小細胞肺癌 [NSCLC]）、膵癌、胃癌、卵巣癌など広範な固形腫瘍の治療に用いられる。本薬剤はカルボキシエステラーゼ (CES) 1/2によって活性代謝物であるSN-38 (7-ethyl-10-hydroxycamptothecin) に変換される。SN-38はトポイソメラーゼI阻害薬として作用し、その後、主にUGT1A1 (uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1A1) およびUGT1A7、UGT1A9といったUGTアイソザイムによってグルクロン酸抱合を受け、不活性型のSN-38G (SN-38 glucuronide) となり胆汁中に排泄される (Iyer et al. 1998 PMID 9466980、Mackenzie et al. 2005 PMID 16141793)。SN-38Gは腸内細菌のβ-グルクロニダーゼによって脱抱合され、SN-38に再変換されることで腸管粘膜障害、すなわち遅発性下痢を引き起こすことが知られている。また、CYP3A4/5はイリノテカンの別の代謝経路として、APC (7-ethyl-10-[4-N-(5-aminopentanoic acid)-1-piperidino]-carbonyloxycamptothecin) およびNPC (7-ethyl-10-[4-amino-1-piperidino]-carbonyloxycamptothecin) を産生する酸化的不活化を担う。
イリノテカンの用量制限毒性 (DLT) は、重篤な下痢と好中球減少である。先行研究 (Sasaki et al. 1995、Iyer et al. 2002) では、血漿中のSN-38/SN-38G比が高いほど重篤な毒性と相関することが示されており、SN-38のグルクロン酸抱合効率が毒性の重要な決定因子であることが示唆された。Gilbert症候群（慢性軽度間接型ビリルビン高値）の主要な原因であるUGT1A1*28多型 (Bosma et al. 1995 PMID 7565971) が、SN-38のグルクロン酸抱合低下を介してイリノテカン毒性リスクを規定することが、Ando et al. (2000 PMID 11156391) やInnocenti et al. (2004 PMID 15007088) らの研究で確立された。しかし、欧米と日本/アジアの患者集団でイリノテカンレジメンの忍容性に差があるという臨床経験 (例えば、Noda et al. NEnglJMed 2002によるJCOG9511試験や、Lara et al. JClinOncol 2009によるSWOG S0124試験) は、民族特異的な遺伝子多型分布の存在を示唆していた。
これまでのレビュー (Innocenti et al. 2002・2006、Iyer et al. 2002、Ando et al. 2007など) は主にUGT1A128多型に焦点を当てており、(a) アジア人特異的なUGT1A16多型の臨床的意義、(b) UGT1A遺伝子複合体全体のハプロタイプ構造と民族差、(c) ABCB1、ABCC2、SLCO1B1、CYP3Aなどの薬物輸送体や代謝酵素の補助的役割、(d) 2005年6月のFDA添付文書改訂後の臨床実装の現状と限界、を統合的に整理したレビューは不足していた。特に、欧米由来の*28単独の遺伝子検査キットではアジア人患者のリスク評価が不十分であるという課題が残されている。本レビューは、日本人臨床薬理学および腫瘍内科の専門家であるFujiwaraとMinamiが、欧米中心の文献にアジア固有のデータを統合することで、この知識ギャップを埋めることを目的とする。
目的
本レビューは、イリノテカン薬理遺伝学における2010年時点の最新の進展を概説することを目的とする。具体的には、以下の4つの主要な側面を統合的に論じる。
- UGT1A1遺伝子多型と重篤毒性の関連: UGT1A1遺伝子多型（特に*28、*6、*27など）が、イリノテカン誘発性の重篤な好中球減少症および遅発性下痢といった用量制限毒性とどのように関連するかを詳細に検討する。
- UGT1Aハプロタイプ解析と民族差: UGT1A遺伝子複合体のハプロタイプ解析の臨床的意義、および欧米人とアジア人における多型分布の民族差がイリノテカン毒性に与える影響を評価する。特に、アジア人特異的6多型を含む民族別リスク評価が、欧米由来の28単独の検査では不十分であることを強調する。
- 関連遺伝子の補助的役割: ABCB1、ABCC2、CYP3A4/5、SLCO1B1などの薬物輸送体や他の代謝酵素の遺伝子多型が、イリノテカンの薬物動態および毒性に補助的に与える影響を分析する。
- 臨床実装の現状と課題: 2005年6月のFDA添付文書改訂以降の薬理遺伝学に基づくイリノテカン用量調整の臨床実装の現状と限界、および今後の前向き介入試験の必要性について考察する。
本レビューは、これらの要素を統合することで、イリノテカン治療における個別化医療の実現に向けた包括的な視点を提供することを目指す。
結果
UGT1A1*28多型と欧米人における重篤毒性リスク: UGT1A1*28は、UGT1A1遺伝子のプロモーター領域にあるTA boxのTAリピートが野生型（6回）よりも1回多い7回反復（A(TA)7TAA vs 野生型A(TA)6TAA）である。この構造変化により、プロモーター活性は野生型の63%に低下することが報告されている (Beutler et al. 1998 PMID 9653159、Bosma et al. 1995 PMID 7565971)。このアレル頻度には顕著な民族差があり、欧米人では30-40%、アフリカ系米国人では35-43%であるのに対し、アジア人では7-16%と低い (Table 1)。
Innocenti et al. (2004 PMID 15007088) が66例のイリノテカン単剤療法を受けた患者を対象とした第II相試験では、UGT1A1*28/*28ホモ接合型患者の50%がグレード3-4の好中球減少を経験したのに対し、他の遺伝子型患者では12.5%であった (OR 7.2)。Rouits et al. (2004) の75例を対象とした研究でも同様にOR 5.6と、ホモ接合型の高リスクが示された (Table 2)。Hoskins et al. (2007) による9試験821例のメタ解析では、150 mg/m^2以上の中等量レジメンにおいて、*28/*28ホモ接合型患者のグレード3-4好中球減少のリスクは、*1/*1野生型患者と比較してOR 7.23 (95% CI 3.10-16.85, p=0.008) と有意に高かった。これらの累積的なエビデンスに基づき、2005年6月にFDAはCamptosar（イリノテカン）の添付文書を改訂し、*28/*28ホモ接合型を重篤な好中球減少のリスク因子として明記し、Invader UGT1A1 Molecular Assayを承認した。しかし、具体的な減量戦略は未確立であり、「初回投与量の減量を検討する」という記載に留まっている。
UGT1A1*6多型とアジア人における毒性リスク: UGT1A1*6 (211G>A、Gly71Arg) は、アジア人（日本、中国、韓国、台湾）に特異的な機能低下型多型である。このアレル頻度はアジア人で11-23%であり、日本人ではホモ接合型が1-3%存在するが、欧米人やアフリカ系ではほとんど存在しない (Table 1)。Ando et al. (2000 PMID 11156391) が118例の日本人患者を対象としたレトロスペクティブ解析では、*6ヘテロ接合型患者でグレード4好中球減少のOR 5.7が示された。Hasegawa et al. (2004) は、日本人SCLC患者のイリノテカン＋シスプラチン併用療法において、*6多型が重篤な下痢と相関することを示した。Han et al. (2006) の韓国人コホート研究では、*6/6および6/28を含む「extensive metabolizer reduction」カテゴリの患者で、グレード3-4好中球減少のORが6.0以上であった (Table 2)。6と28アレルは相互排他的な染色体上に存在し（連鎖不平衡 [LD] パターン）、一方が陽性の患者では他方は通常陰性である。UGT1A127 (686C>A、Pro229Gln) は、*28アレルとほぼ完全に連鎖する稀な非同義多型であり、アジア人集団で報告されている。
UGT1Aハプロタイプ解析と民族差の臨床的含意: UGT1A遺伝子複合体は、染色体2q37の約200 kbにわたって広がり、9つの機能的アイソフォーム（UGT1A1、1A3、1A4、1A5、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10）と4つの偽遺伝子を含む。これらの遺伝子は、共通のC末端エクソン（エクソン2-5）とアイソフォーム特異的な5’エクソンという遺伝子構造を持つ (Mackenzie et al. 2005 PMID 16141793) (Fig 2)。UGT1A7 (622C>T、Trp208Arg = 3アレル) もin vitroでSN-38グルクロン酸抱合に関与するが、Carlini et al. (2005) やInnocenti et al. (2009) らの研究では、イリノテカン毒性との一貫した関連は得られていない。これは、UGT1A128との連鎖不平衡によって見かけ上の関連が生じている可能性が指摘されている。UGT1A91bプロモーター多型 (-118 (T)9>10) もハプロタイプ解析の対象である。アジア人コホートでは、6と28の組み合わせ解析が単一多型解析よりも毒性予測精度が高いことが示されている (Han et al. 2006、Minami et al. 2007 PharmacogenetGenomics)。例えば、単一多型解析の感度が約30%であるのに対し、組み合わせ解析では約60%に向上する。Sai et al. (2008) は、日本人n=177例を対象とした研究で、UGT1A1の6と*28のハプロタイプ分類により、diplotypes [*6/*1 + *28/*1 + *6/*28 + *6/*6 + *28/*28] が高リスク群を構成すると報告した。
SN-38輸送および排泄関連遺伝子多型 (ABCB1、ABCC2、SLCO1B1、CYP3A4/5): CYP3A4/5は、イリノテカンの酸化的代謝（APCおよびNPC産生による不活化）を担う (Fig 1)。CYP3A5*3 (6986A>G、IVS3-6986A>G) のアレル頻度は、欧米人0.942、アジア人0.667、アフリカ系0.150と民族差が顕著である (Table 3)。CYP3A5 expressor (1キャリア) ではイリノテカンAUCが低下するが、その臨床的意義は限定的である。ABCB1 (P-glycoprotein) はSN-38の腸管および肝臓からの排出に関与し、rs1045642 (C3435T)、rs1128503、rs2032582 (G2677T/A) の連鎖したハプロタイプが解析対象となる。Innocenti et al. (2009) は、ABCB1 1236T-2677T-3435Tハプロタイプがイリノテカンの薬物動態変動に寄与することを示した。ABCC2 (MRP2) はSN-38Gの胆汁排泄の主役であり、-24C>T (UGT1A128とLD)、1249G>A、3972C>Tが候補多型として挙げられるが、イリノテカン毒性との一貫した関連はまだ確立されていない。SLCO1B1 (OATP1B1) は、rs4149056 (T521C、*5/*15) を中心にSN-38の肝臓への取り込みへの関与が解析されている。Han et al. (2008) およびTakane et al. (2009) は、SLCO1B1 521 TC/CC遺伝子型でSN-38 AUCの増加とグレード3-4好中球減少の傾向を報告した。これらの関連遺伝子は、単独では毒性予測の臨床的有用性が確立されておらず、UGT1A1を主体とした遺伝子パネルに補助情報として組み込む将来戦略が議論されている。
臨床実装の現状と前向き介入試験の不在: *28アレル検査キット（Invader UGT1A1 Molecular Assayなど）は米国でFDA認可済みであるが、臨床実施は義務ではない。FDA添付文書には「*28/28ホモ接合型では初回投与量の減量を検討する」と記載されているが、具体的な推奨減量量は未提示である。Toffoli et al. (2010) のn=185例を対象とした28遺伝子型ガイド下の用量漸増/漸減研究では、*28/*28ホモ接合型患者の開始用量を240 mg/m^2（*1/*1野生型患者では370 mg/m^2）に減量することで、安全性を確保しつつ有効性を維持できることが示された。しかし、これは前向き用量設定試験であり、遺伝子型ガイド療法と標準治療を比較する無作為化比較試験 (RCT) ではない。2010年時点で、遺伝子型ガイド療法と一律用量投与を比較するRCTは未報告であり、これがガイドラインにおける遺伝子型ガイドのルーチン化を妨げる主要な障壁となっている。
進展型小細胞肺癌 (ED-SCLC) のレジメンでは、Noda et al. NEnglJMed 2002 (JCOG9511) のイリノテカン＋シスプラチン (IP) 療法が、エトポシド＋シスプラチン (EP) 療法よりもOSを有意に改善した（中央値12.8 vs 9.4ヵ月、p=0.002）。一方、Lara et al. JClinOncol 2009 (SWOG S0124、欧米人コホート) では、IPとEPの間でOSに差は認められなかった（OS 9.9 vs 9.1ヵ月）。この民族間の薬剤毒性に関する不一致は、UGT1A1*28およびABCB1の多変量解析によって部分的に説明できることが示唆された。
考察/結論
本レビューは、イリノテカン薬理遺伝学の2010年時点での包括的な総括であり、先行レビュー (Innocenti et al. 2002・2006、Iyer et al. 2002) がUGT1A128多型に焦点を当てていたのと異なり、UGT1A128（主に欧米人）とUGT1A16（アジア人）という民族特異的なリスク多型が、それぞれ異なる人種集団におけるイリノテカン毒性を規定する主要因子であることを統合的に整理した点に新規な貢献がある。Bosma et al. (1995 PMID 7565971) によるGilbert症候群とUGT1A128の同定、Iyer et al. (1998 PMID 9466980) によるUGT1A1のSN-38グルクロン酸抱合における主役の確立、そしてInnocenti et al. (2004 PMID 15007088) による好中球減少リスク予測の知見を起点として、FujiwaraとMinamiらが日本人コホートで先導したUGT1A1*6の独立した寄与とdiplotype解析が、本レビューでこれまで報告されていない民族統合フレームワークとして整理された。
臨床応用: 2005年FDA添付文書改訂により、薬理遺伝学に基づく用量調整が承認規制文書に組み込まれた先駆的事例として、イリノテカンとUGT1A128の関連は、チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ (TPMT) とメルカプトプリン、CYP2C19とクロピドグレル、HLA-B5701とアバカビルと並ぶ薬理遺伝学の臨床実装における歴史的マイルストーンである。臨床現場では、(a) アジア人患者には28単独ではなく28と6のデュアルジェノタイピングが必須であること、(b) ED-SCLC患者の日本人と欧米人におけるレジメン選択時に薬理遺伝学を考慮すること、(c) Gilbert症候群の既往（間接型ビリルビン高値）を28キャリアの臨床的サロゲートとして活用すること、といったbench-to-bedsideアプリケーションが推奨される。後続のFOLFIRI高用量レジメンにおけるToffoli et al. (2010) の遺伝子型ガイド下用量設定研究は、遺伝子型ガイド投与の前向き実証として精密医療の方向性を示した。
残された課題: 今後の検討課題として、(1) 遺伝子型ガイド投与と一律用量投与を比較する無作為化比較試験（2010年時点では未実施、その後Marcuello et al. 2011、Innocenti et al. 2014などで部分的に進行）、(2) UGT1A1パネルにUGT1A7、UGT1A9、SLCO1B1、ABCB1などを統合した多遺伝子リスクスコアの臨床的有用性検証、(3) 環境因子（ケトコナゾール、セントジョーンズワートなどのCYP3A誘導剤/阻害剤）と遺伝子型の交互作用の評価、(4) Gilbert症候群既往の問診を簡易スクリーニングとして活用する前向きコホート研究、(5) アジア人ED-SCLCと欧米人ED-SCLCのレジメン選択ガイドライン（JCOG vs ECOG/SWOG）の整合性確保、が挙げられる。本レビューのlimitationとして、(a) 2010年時点のレビューであるため、後続のイリノテカンリポソーム製剤 (nal-IRI、ONIVYDE) やFOLFIRINOXレジメンにおける遺伝子型考慮データが含まれないこと、(b) Hoskins et al. (2007) のメタ解析における中等量、高用量、低用量サブグループ解析の詳細な評価が部分的であること、(c) アジア・欧米以外のアフリカ系やヒスパニック系集団における包括的なデータが不足していること、が指摘できる。関連文献として、Noda et al. NEnglJMed 2002 (JCOG9511) と Lara et al. JClinOncol 2009 (SWOG S0124) は、本レビューの民族差仮説の臨床的実証となる対照Phase III試験であり、相補的に読むべきである。
方法
本研究は文献レビューであり、特定の実験や患者コホートを用いたものではない。1990年代後半から2010年初頭までのイリノテカン薬理遺伝学に関する約100件の文献を、日本人臨床薬理学および腫瘍内科の専門家であるFujiwaraとMinamiの臨床的視点から整理・解釈した。文献検索は、PubMed、Embase、Cochrane Libraryなどの主要なデータベースを用いて実施された。検索期間は1990年から2010年までとし、「irinotecan」「pharmacogenetics」「UGT1A1」「polymorphism」「toxicity」などのキーワードを組み合わせて検索を行った。
主要な参照文献としては、UGT1A1がSN-38のグルクロン酸抱合の主役であることを確立したIyer et al. (1998 PMID 9466980)、UGT1A1プロモーター多型における人種差を報告したBeutler et al. (1998 PMID 9653159)、Gilbert症候群とUGT1A1 TA box多型の関連を明らかにしたBosma et al. (1995 PMID 7565971)、UGT遺伝子型とイリノテカン毒性の関連を初めて示したAndo et al. (2000 PMID 11156391)、および好中球減少リスク予測におけるUGT1A1*28の重要性を報告したInnocenti et al. (2004 PMID 15007088) などがある。また、イリノテカンの薬物動態に関するMathijssen et al. (2001 PMID 11489791) の研究も参照した。
臨床的側面では、2005年6月のFDA添付文書改訂の内容、日本人コホートにおけるNiitani et al. (2002) およびAndo et al. (2000) の研究、そして欧米人コホートにおけるLara et al. JClinOncol 2009 (SWOG S0124試験) などの大規模臨床試験の結果を統合的に評価した。本レビューでは、各研究の報告バイアスやエビデンスレベルの評価は個別の論文に委ね、主に薬理遺伝学的知見の統合と臨床的意義の考察に焦点を当てた。
統計手法については、各原著論文で用いられたCochran-Armitage trend test（遺伝子型と毒性の線形傾向）、logistic regression（オッズ比 [OR] および95%信頼区間 [95% CI]）、Fisher’s exact test（アレル頻度とグレード3-4毒性の関連）などの結果を引用した。さらに、Hoskins et al. (2007) によるメタ解析データも併記し、包括的なエビデンスの提示に努めた。本レビューは、これらの文献情報を基に、イリノテカン薬理遺伝学の進展と臨床的意義を多角的に分析したものである。