- 著者: Socinski MA, Stahel R, Lee DH, Cappuzzo F, Nishio M, Lovly CM, Ozyilkan O, Li Q, Johnson M, Garon EB, Kilickap S, Ferreira da Silva FA, Alatorre-Alexander J, Meng R, Amin R, Matheny C, Troutman S, Wen X, Patil NS, Zou W, Rodriguez-Abreu D
- Corresponding author: Mark A. Socinski, MD (Thoracic Oncology Program, AdventHealth Cancer Institute, Orlando, FL, USA)
- 雑誌: JAMA Oncology
- 発行年: 2026
- Epub日: 2026-04-30
- Article種別: Original Article (Randomized Clinical Trial, Phase 2/3)
- PMID: 42060297
背景
進行非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer (NSCLC) の一次治療では programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1)/programmed cell death protein 1 (PD-1) 阻害剤と化学療法の併用が標準となり、Gandhi et al. NEnglJMed 2018 による KEYNOTE-189 試験で pembrolizumab + pemetrexed + プラチナが PFS・OS の有意な改善を示して以来 (HR 0.49, PFS)、PD-L1 発現を問わず adoption された。同様に Socinski et al. JThoracOncol 2021 が報告した IMpower150 試験 (atezolizumab + bevacizumab + carboplatin + paclitaxel) も非扁平上皮 NSCLC で OS 改善を示した。しかしこれらレジメンを用いても多くの患者が最終的に病勢進行を来し、primary および acquired resistance の存在が未解明な障壁として controversial に議論されている。
T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domains (TIGIT) は活性化 T 細胞と natural killer (NK) 細胞に発現する免疫チェックポイント受容体で、リガンド CD155 への結合を介して抗腫瘍免疫を抑制する。TIGIT は NSCLC 腫瘍微小環境で PD-1 と共発現し、T 細胞 exhaustion と関連付けられる。先行する第 2 相試験 (Cho 2022 LancetOncol) では tiragolumab (抗 TIGIT 抗体) + atezolizumab (抗 PD-L1 抗体) の併用が PD-L1 高発現群で atezolizumab 単独より優れた効果を示唆したが (PFS 改善傾向)、phase 2 から phase 3 への transit における再現性は確認されておらず、また他社 anti-TIGIT 開発プログラム (vibostolimab、ociperlimab、belrestotug) の中間解析・第 3 相も期待された臨床的ベネフィットを示せていない点で base evidence が手薄であった。さらに、Antonia et al. NEnglJMed 2018 で PD-L1 経路阻害単独の有効性が確立された後、ICI 上乗せ戦略全体の応答 biomarker は確立されていない。標準治療である pembrolizumab + 化学療法と直接比較した phase 3 RCT が不足しており、anti-TIGIT 戦略全体の運命を決定づける large pivotal trial が何が足りなかったかを埋める枠組みとして必須であり、本研究はこのギャップを直接埋める目的を担う。
目的
進行非扁平上皮 NSCLC 一次治療において、tiragolumab + atezolizumab + 化学療法 (pemetrexed + carboplatin or cisplatin) が標準治療である placebo + pembrolizumab + 化学療法に対し PFS・OS で優越性を示すかを検証すること。副次的に、PD-L1 発現サブグループ別の効果、ORR・DOR、安全性プロファイル (とくに immune-mediated AE) を評価する。
結果
患者背景と治療曝露 (Table 1): Full analysis set 542 例 (平均年齢 63.6 [SD 9.3] 歳、男性 353 例 [65.1%])。tiragolumab 群 n=269 vs pembrolizumab 群 n=273。両群はおおむね均衡したが、tiragolumab 群で男性比率がやや高く 184 例 (68.4%) vs 169 例 (61.9%)、PD-L1 TPS <1% が 92 例 (34.5%) vs 112 例 (41.6%)、肝転移が 38 例 (14.1%) vs 25 例 (9.2%) と若干の偏り (Table 1)。中央治療期間: tiragolumab 7.0 か月、atezolizumab 7.2 か月、pemetrexed 6.3 か月、carboplatin/cisplatin 2.1 か月。対照群: placebo 7.7 か月、pembrolizumab 7.9 か月、pemetrexed 6.5 か月。
主要評価項目 PFS は試験群で劣性傾向: 追跡期間中央値 11.8 か月、PFS 主要解析は 364 イベント時点で実施。中央 PFS は tiragolumab 群 8.3 か月 (95% CI 7.1-9.6) vs pembrolizumab 群 9.9 か月 (95% CI 8.7-11.9)、HR 1.27 (95% CI 1.02-1.57, P=.99) で、tiragolumab 群が劣性の傾向を示した (絶対値差 1.6 か月)。6 か月 PFS 率は 61.1% vs 68.5% (絶対値差 −7.4 ポイント)、12 か月 PFS 率 34.3% vs 42.8% (絶対値差 −8.5 ポイント)。Primary endpoint の prespecified boundary を超える優越性は確認されなかった (Fig 2A)。
OS 中間解析でも劣性で stopping boundary 到達: 230 OS イベント時点で実施 (immature analysis)。中央 OS は 18.9 か月 (95% CI 15.2-23.8) vs 23.1 か月 (95% CI 20.7-33.0)、HR 1.33 (95% CI 1.02-1.73, P=.98) で、tiragolumab 群が劣性 (絶対値差 −4.2 か月)。12 か月 OS 率は 63.4% vs 72.3% (絶対値差 −8.9 ポイント) で、stopping boundary に達したため further analyses は予定されず試験は中止された (Fig 2B)。
サブグループ・奏効・DOR: PD-L1 発現 (<1%、1-49%、≥50%) を含む全 clinically relevant subgroup で tiragolumab 群の優位性は認められず、subgroup の HR forest plot は consistently 不利な側に偏った。確認 ORR は 50.2% (95% CI 44.1-56.3%) vs 56.6% (95% CI 50.5-62.6%) (絶対値差 −6.4 ポイント)。DOR 中央値は 9.4 か月 (95% CI 8.2-11.7) vs 11.1 か月 (95% CI 9.5-18.9) (Fig 3)。
安全性 (Table 2): Grade 3-4 AE は 164 例 (61.4%) vs 165 例 (60.7%) と同等 (絶対値差 +0.7 ポイント)、最頻 AE は貧血 (54.7% vs 51.8%) と悪心 (39.3% vs 39.3%)。Grade 5 AE は 27 例 (10.1%) vs 16 例 (5.9%) (絶対値差 +4.2 ポイント、治療関連 9 例 [3.4%] vs 7 例 [2.6%])。治療中止に至る AE は 22.8% vs 26.5%。免疫関連 AE (imAE) は 187 例 (70.0%) vs 170 例 (62.5%) と tiragolumab 群で増加 (絶対値差 +7.5 ポイント)。とくに免疫介在性皮疹は 40.1% vs 26.5% (絶対値差 +13.6 ポイント) と顕著に高頻度。全身性ステロイドを要する imAE は 63 例 (23.6%) vs 50 例 (18.4%) (絶対値差 +5.2 ポイント、Table 2)。Grade 5 imAE は 7 例 (2.6%) vs 3 例 (1.1%) で、tiragolumab 群の Grade 5 治療関連 AE 内訳は colitis 2 例、hematotoxicity 1、infusion 反応 1、急性膵炎 1、汎血球減少 1、肺炎 1、肺臓炎 1、Stevens-Johnson syndrome 1 と多様。
考察/結論
① 先行研究との違い: SKYSCRAPER-06 は anti-TIGIT + anti-PD-L1 + 化学療法 vs 標準 pembrolizumab + 化学療法を直接比較した世界初の phase 3 RCT である。先行する CITYSCAPE 第 2 相 (tiragolumab + atezolizumab vs placebo + atezolizumab in PD-L1 ≥50% NSCLC) で示された PFS 改善シグナルと異なり、本試験は phase 3 large-scale で primary endpoint を達成できなかった。これまで PD-1/PD-L1 + 化学療法の歴史的 benchmark であった Gandhi et al. NEnglJMed 2018 KEYNOTE-189 や Socinski et al. JThoracOncol 2021 IMpower150 が示した OS HR 0.56-0.78 と対照的に、本試験では OS HR が 1.33 と逆方向で、これまでの phase 2 → phase 3 移行で見られた効果減衰の典型例であり、phase 2 シグナルがそのまま phase 3 で確認されることが稀である事実を改めて示した。他社 anti-TIGIT 開発の vibostolimab・ociperlimab・belrestotug の phase 3 中間解析でも同様に benefit が確認されず、anti-TIGIT クラス全体の効果不確実性が相違点として明確化された。
② 新規性: 本研究で初めて、phase 3 大規模 RCT で anti-TIGIT + anti-PD-L1 + 化学療法併用が現行 SOC を上回らないことを統計的に示した。これまで報告されていない negative signal の strength として、PFS HR 1.27・OS HR 1.33 という全方向で劣性傾向、かつあらゆる PD-L1 サブグループで tiragolumab 群が一貫して不利という所見は novel である。さらに immune-mediated rash が 40.1% (placebo 群比 +13.6 ポイント) に達し、ステロイド使用 imAE が 23.6% と高頻度であった点も、anti-TIGIT 上乗せに伴う safety burden として first to demonstrate された。試験中止 (study terminated) という商業開発上の決定を伴う phase 3 の primary publication という点でも novelty を持つ。
③ 臨床応用: 臨床応用上、本データは進行非扁平上皮 NSCLC 一次治療における anti-TIGIT 上乗せ戦略を支持せず、現行 SOC である pembrolizumab + プラチナ + pemetrexed (KEYNOTE-189 レジメン) を維持することが臨床現場で確固たる選択肢となる。臨床的意義としては、phase 2 で promising signal を示した分子標的でも phase 3 で confirmation を経る必要性を再認識させ、anti-TIGIT 薬剤の bench-to-bedside 移行における biomarker driven 開発の重要性を示す。具体的には、PD-L1 高発現群 (≥50%) ですら benefit を示さなかったことから、TIGIT/CD155/CD226 axis の機能的不均衡が NSCLC でしばしば見られる (CD226 ダウンレギュレーション) ことを念頭に、応答予測 biomarker の開発が臨床応用で必要となる。
④ 残された課題: 今後の課題として、(a) anti-TIGIT 戦略を完全に放棄すべきか、特定の biomarker-positive 集団 (例: CD226 high、TIGIT high without exhaustion signature) に絞った再 design が可能か。(b) Phase 2/3 adaptive design における interim analysis の早期 efficacy 判定が結果的に non-binding に終わった経緯の方法論的 limitation (本試験の Limitations 節で著者も指摘)。(c) Tiragolumab の myeloid 細胞・regulatory T 細胞に対する効果が化学療法併用で減弱した可能性 (Roche の作業仮説) の検証。(d) 他クラスの新規 immune checkpoint (LAG-3、TIM-3) や CD226 アゴニストとの組み合わせの探索。今後の検討と future research direction として、より厳密な mechanism-driven biomarker と patient selection、また CITYSCAPE で示唆された PD-L1 高発現での benefit shadow を確認するための confirmatory subset 研究、anti-TIGIT 薬剤の単剤および maintenance setting での再評価が待たれる。limitation として本試験の adaptive design 起因の interim analysis の non-binding 性質が指摘される。
方法
試験デザイン: グローバル多施設、二重盲検プラセボ対照、ランダム化 phase 2/3 試験 (試験名 SKYSCRAPER-06、ClinicalTrials.gov NCT04619797)。21 カ国 129 施設で 2020 年 12 月 15 日から 2023 年 9 月 14 日まで登録、データカットオフ 2024 年 4 月 19 日。組み入れ基準: 18 歳以上、未治療の局所進行切除不能または転移性非扁平上皮 NSCLC、ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS 0-1、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 で計測可能病変、PD-L1 status 既知。EGFR 変異・ALK 融合陽性患者は除外。
ランダム化: 1:1 で 2 群に割付け (interactive voice/web 応答システム、permuted-block 法)。層別化因子: PD-L1 発現 tumor proportion score (TPS) <1% vs 1-49% vs ≥50% (SP263 CDx Assay または 22C3 IHC、中央検査優先)、地域 (アジア vs その他)、ECOG PS (0 vs 1)。
介入: 試験群 (n=269) tiragolumab 600 mg + atezolizumab 1200 mg + pemetrexed 500 mg/m² + carboplatin (AUC 5) または cisplatin 75 mg/m² を 21 日サイクルで 4 サイクル導入後、tiragolumab + atezolizumab + pemetrexed 維持。対照群 (n=273) placebo + pembrolizumab 200 mg + pemetrexed + carboplatin/cisplatin 同様に導入後、placebo + pembrolizumab + pemetrexed 維持。Crossover 不可。
主要エンドポイント: 治験担当医評価 PFS および OS。副次: PD-L1 別 PFS/OS、確認 ORR、DOR、安全性。Tumor 評価は治療開始後 48 週まで 6 週毎、それ以降 9 週毎。AE は NCI CTCAE v5.0 で評価。
統計: 全解析対象集団 (full analysis set) で efficacy 評価。PFS 主要解析は 373 イベント発生時 (or 232 OS イベント whichever later) に予定、HR 0.65 を 2-sided α=.004 で 90% 検出力。Holm-procedure で全体 type I error 0.05 制御 (PFS α=.004、OS α=.046)。OS 中間解析の stopping boundary は O’Brien-Fleming type α spending function。Kaplan-Meier 法で生存推定、Brookmeyer-Crowley 法で 95% CI、層別 Cox 比例ハザードモデルで HR 推定。SAS v9.4 使用。