- 著者: Ardizzoni A, Tiseo M, Boni L, Vincent AD, Passalacqua R, Buti S, Amoroso D, Camerini A, Labianca R, Genestreti G, Boni C, Ciuffreda L, Di Costanzo F, de Marinis F, Crino L, Santo A, Pazzola A, Barbieri F, Zilembo N, Colantonio I, Tibaldi C, Mattioli R, Cafferata MA, Camisa R, Smit EF
- Corresponding author: Marcello Tiseo, MD (Oncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma, Parma, Italy)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2012
- Epub日: 2012-10-29
- Article種別: Original Article (GOIRC 02-2006 Phase 2 RCT + NVALT7 との preplanned pooled analysis、NCT00786331)
- PMID: 23109689
背景
進行 NSCLC の 2 次治療では docetaxel (DTX)・pemetrexed (PEM)・erlotinib の 3 剤が承認薬として確立されているが、いずれも median OS 6-8 ヶ月にとどまり予後改善の余地が残されていた。Shepherd 2000 (JClinOncol TAX317) における docetaxel vs BSC (best supportive care) の比較や Fossella 2000 (JClinOncol TAX320) の docetaxel vs vinorelbine/ifosfamide が 2 次治療の基礎を築き、Hanna et al. JClinOncol 2004 で pemetrexed が docetaxel に対する非劣性を示して以来 2 次治療の standard の一角となった。1 次治療では platinum doublet が single-agent を上回ることが確立されているが (Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group 1995 BMJ (British Medical Journal) meta-analysis)、2 次治療設定では doublet vs single-agent の優劣に関する evidence が 手薄 で、小規模 Phase II RCT で結果が一致せず、platinum 追加の role に gap in knowledge が存在した。Pemetrexed は非扁平上皮癌で特に有効であることが Scagliotti et al. JClinOncol 2008 1 次治療試験 (非扁平上皮: cisplatin + pemetrexed が cisplatin + gemcitabine を上回り OS HR 0.81) で示されており、histology-by-treatment interaction の重要性が認識されていた。しかし 2 次治療設定でこの組織型別 interaction が carboplatin 上乗せ benefit に及ぼす影響は 不足 していた。Pemetrexed と carboplatin の前臨床での additive growth inhibitory effect (Lilly Research Laboratories NCPR04 [preclinical report]、NCI-H460 cells) と Phase I での MTD (maximum tolerated dose; pemetrexed 500 mg/m2 + carboplatin AUC 5) 確立を踏まえ、2 次治療での large-scale RCT データが求められていた。これを受けてイタリア GOIRC (Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca Clinica) が GOIRC 02-2006 試験を立案し、同時期にオランダで Smit et al. JClinOncol 2009 の NVALT7 (Dutch Pulmonary Oncology Group, trial 7) 試験が独立実施されていたため、両試験の preplanned pooled analysis で OS と組織型別 subgroup 解析の statistical power を増強する設計が採用された。
目的
進行 NSCLC (Stage IIIB/IV) の 2 次治療において、(1) GOIRC 02-2006 Phase 2 RCT で pemetrexed 単剤 (Arm A) vs pemetrexed + carboplatin (Arm B) を PFS 主要 endpoint で比較し、(2) NVALT7 試験との preplanned pooled analysis で OS と組織型別 subgroup (扁平上皮 vs 非扁平上皮) における治療効果修飾を評価する。
結果
GOIRC 02-2006 cohort: 239 例 (Arm A n=120、Arm B n=119)、median age 64 歳・男性 74.1%・Stage IV 82.4%・非扁平上皮 76.6%・1 次 PR/CR 36.4%: 18 施設で 239 例が登録され Arm A 120 例 (うち 117 例 allocated treatment 受領)・Arm B 119 例 (うち 112 例 allocated treatment 受領) (Fig 1 CONSORT 図)。男性 74.1%、median 64 歳 (range 36-80)、ECOG PS 0-1 が 97.5%、Stage IV 82.4%、adenocarcinoma または large-cell histology 76.6%、扁平上皮 12.5% (Arm A) / 14.3% (Arm B)、1 次治療 PR/CR 36.4%、median treatment-free interval 4.1 ヶ月で 2 群間の患者背景は均等であった (Table 1)。median 投与サイクル数は両群とも 4、median follow-up 22.2 ヶ月 (IQR 15.7-28.6)。
GOIRC 02-2006 主要 endpoint PFS: carboplatin 追加で benefit なし (HR 1.05、95% CI 0.81-1.36、P=0.706): median PFS は Arm B (PC doublet) 3.5 ヶ月 (95% CI 2.9-4.7) vs Arm A (PEM 単剤) 3.6 ヶ月 (95% CI 2.3-4.4)、HR 1.05 (95% CI 0.81-1.36、P=0.706) と carboplatin 追加による PFS 改善は示されなかった (Fig 2 Kaplan-Meier PFS 曲線は 2 群がほぼ重なる)。
GOIRC 02-2006 副次 endpoint OS・ORR: 両群に有意差なし (OS HR 0.97、RR 各 12.5%): median OS は Arm B 9.2 ヶ月 (95% CI 6.9-11.6) vs Arm A 8.8 ヶ月 (95% CI 6.3-10.5)、HR 0.97 (95% CI 0.73-1.30、P=0.834)。response rate (RR) は Arm B 12.6% vs Arm A 12.5% (OR 1.01、95% CI 0.47-2.17、P=0.980) と全 secondary endpoint で差なし (Table 2)。Grade 3-4 hematologic toxicity (neutropenia 10.3% vs 11.6%、thrombocytopenia 6.0% vs 8.0%) および non-hematologic AE はいずれも両群間で統計的有意差なく、carboplatin 追加による著明な毒性増加は観察されなかった (Table 3)。
Pooled analysis (n=479) 全体 OS: carboplatin 上乗せは OS を改善しない (HR 0.90、95% CI 0.74-1.10、P=0.316): GOIRC 02-2006 (n=239) + NVALT7 (n=240) の pooled n=479 を解析。median age 62 歳 (range 36-84)、男性 68.5%、PS 0-1 が 94.8%、扁平上皮 18.6%、Stage IV 79.7%、1 次治療 responder 49.7%、treatment-free interval ≥ 3 ヶ月が 71.8%。Pooled median OS は pemetrexed alone 8.2 ヶ月 (95% CI 6.9-9.1) vs carboplatin + pemetrexed 8.7 ヶ月 (95% CI 7.5-10.5)、HR 0.90 (95% CI 0.74-1.10、P=0.316、P heterogeneity=0.495) と OS は群間で有意差なし (Fig 3 Pooled Kaplan-Meier OS 曲線)。Pooled RR は carboplatin 含有 arm 15% vs PEM-only (pemetrexed monotherapy) arm 9% (OR 1.72、95% CI 0.97-3.02、P=0.062)。Pooled PFS median 3.9 ヶ月 (95% CI 3.4-4.4) vs 3.0 ヶ月 (95% CI 2.7-3.3)、HR 0.85 (95% CI 0.70-1.02、P=0.07、P heterogeneity=0.021) と carboplatin 含有 arm に PFS 改善 trend を認めるも not significant。
Subgroup analysis: 扁平上皮のみで PC 上乗せが OS を有意に延長 (OS HR 0.58、95% CI 0.37-0.91、P interaction=0.039): Forest plot subgroup 解析 (Fig 4) で treatment-by-histology interaction が有意 (PFS P interaction < 0.001、OS P interaction=0.039)。扁平上皮 subgroup (pooled n≈89) では PC 追加により median PFS 2.0 → 3.2 ヶ月 (adjusted HR 0.42、95% CI 0.27-0.65)、median OS 5.4 → 8.7 ヶ月 (adjusted HR 0.58、95% CI 0.37-0.91) と有意な benefit を確認。非扁平上皮 subgroup (pooled n≈390) では PC 追加 effect なし (median PFS 3.3 vs 3.9 ヶ月、adjusted HR 0.94、95% CI 0.77-1.15; median OS 9.0 vs 8.7 ヶ月、adjusted HR 0.98、95% CI 0.78-1.23)。Prior response to platinum-based 1st-line chemotherapy や treatment-free interval の長短は PC 追加 benefit の予測因子とはならなかった (interaction P not significant)。
考察/結論
① 先行研究との違い: 本試験は 2 次治療における doublet vs single-agent の優劣を組織型別に正面から評価した pooled analysis であり、Smit et al. JClinOncol 2009 NVALT7 単独報告 (PFS HR 0.68、P=0.004) と異なり、preplanned pooled approach で OS 全体は HR 0.90 (P=0.316) と非有意であることを明確化した。Hanna et al. JClinOncol 2004 の pemetrexed vs docetaxel 試験 (2 次治療全体 OS noninferiority) と対照的に、本研究は組織型による治療反応性の相違を 2 次治療設定で明確に提示した。Scagliotti et al. JClinOncol 2008 で 1 次治療において pemetrexed が扁平上皮で不利・非扁平上皮で有利と示された histology-effect interaction が、2 次治療においても carboplatin 上乗せ benefit の direction を規定するという既報との整合的観察を提供した。GOIRC 02-2006 と NVALT7 の結果の相違 (GOIRC: HR 1.05、NVALT7: HR 0.68) は、GOIRC 02-2006 で 2008 年の protocol amendment 以降に非扁平上皮癌のみ enrollment (GOIRC 最終 75% adenocarcinoma vs NVALT7 45%) というコホート構成の差異が主因と考察されており、この相違 自体が histology-by-treatment interaction の証左であると著者らは指摘している。
② 新規性: 本研究で初めて 2 次治療において doublet (PEM + carboplatin) が overall としては single-agent (PEM) を上回らないことを Phase 2 RCT + preplanned pooled analysis (n=479) で confirm した。Novel な所見として扁平上皮 NSCLC における 2 次治療 PC doublet の median OS +3.3 ヶ月 (8.7 vs 5.4) という臨床的に意義のある efficacy を初めて quantitatively に提示した。これまで報告されていない規模 (扁平上皮 subgroup pooled n≈89) でこの interaction を統計的有意に検出した点は、組織型別 personalization の 2 次治療設定への適用可能性を示す初の RCT 根拠となった。さらに、platinum sensitivity (prior response to platinum + treatment-free interval) が 2 次治療 platinum re-challenge の predictor にならないことを示したのも新規の知見であり、小細胞肺がんや卵巣癌で確立された「platinum sensitivity vs refractoriness」の概念が NSCLC 2 次治療では必ずしも適用されないことを提示した。
③ 臨床応用: 本研究の臨床応用は 2 段階で機能する。第一に、全患者への PC doublet 標準推奨は支持されないため、非扁平上皮患者では PEM single-agent が継続的な standard 2 次治療として残り、毒性負荷を低減した管理が臨床的有用性を持つ。第二に、臨床現場において扁平上皮 NSCLC 患者の 2 次治療では PEM + carboplatin combination の検討が evidence-based に支持され、特に PS が良好で active treatment 希望のある squamous 患者には新たな option を提供する。bench-to-bedside の橋渡しとして、pemetrexed の thymidylate synthase 発現依存的な mechanism と histology-specific な薬効修飾を 2 次治療臨床に直接 translate した。また、Ciuleanu et al. Lancet 2009 JMEN (pemetrexed maintenance phase III trial) 試験における pemetrexed maintenance の histology-selective benefit と合わせて、pemetrexed の臨床的価値が組織型依存的であることが 1 次・維持・2 次治療を通じて一貫して確認された臨床的意義を持つ。
④ 残された課題: 残された課題として: 本研究は Phase 2 RCT および pooled analysis であり、扁平上皮 subgroup benefit は post-hoc 的性質を持つため、専用 Phase 3 confirmatory 試験での再現が必要である (subgroup n=89 で OS adjusted HR 0.58 だが 95% CI 0.37-0.91 と CI 上限 0.91 に注意)。Limitation として (i) GOIRC 02-2006 単体では PFS で benefit を示せず pooled analysis に依存した形となり Phase 3 confirmation 必要性が高い、(ii) 2008 年 protocol amendment が GOIRC cohort における扁平上皮比率を低下させ両試験間の patient heterogeneity (Dutch cohort の方が女性多・若年・PS poor・squamous 多・1 次 responder 多・treatment-free interval 長い) が pooled analysis 解釈に複雑さをもたらしている。今後の検討として、現代の 2 次治療では nivolumab・pembrolizumab・atezolizumab 等の ICI (immune checkpoint inhibitor) が standard となり化学療法は通常 3rd line 以降に position するため、本試験の direct relevance は変化しているが、ICI 後の chemotherapy 選択では扁平上皮での PC re-challenge の判断に参照データとなる。更なる検討として、TROP2 ADC (antibody-drug conjugate) や FGFR1 amplification・PIK3CA mutation など扁平上皮 NSCLC 特有の biomarker との interaction、および ICI + 化学療法組み合わせ後の salvage therapy 設計が今後の研究方向性として残されている。Future research として biomarker-driven stratification (PD-L1 TPS、tumor mutational burden) と組み合わせた patient selection が課題となる。
方法
試験デザイン: GOIRC 02-2006 は 18 施設のイタリア国内多施設 open-label phase 2 randomized 試験 (NCT00786331、EudraCT 2006-004009-24、GOIRC investigator-initiated study、Eli Lilly partial sponsor + pemetrexed 提供)、2007 年 7 月〜2009 年 10 月に登録。対象: 18 歳以上、ECOG performance status (PS) ≤ 2、histology または cytology 確認 Stage IIIB/IV NSCLC (RECIST 1.0 で測定可能病変 ≥ 1)、1 次 platinum-based chemotherapy (pemetrexed 非含有) 後進行例。2008 年 4 月の EMA (European Medicines Agency) pemetrexed label revision に伴い 2008 年 9 月から非扁平上皮癌のみ enrollment 制限。Maintenance therapy として gefitinib/erlotinib・bevacizumab は許容、前治療終了から ≥ 4 週間 + AE recovery < grade 2 かつ adequate hematologic/hepatic/renal function を要件とした。ランダム化: 1:1 で Arm A (pemetrexed 500 mg/m2 IV 10 分 day 1 of 21-day cycle) vs Arm B (pemetrexed 500 mg/m2 + carboplatin AUC 5 [Calvert formula] IV 30 分 day 1)、最大 4 サイクル、PD/不忍容/拒否で停止。Web-based 中央 minimization 法 (Istituto Toscano Tumori) で施設・PS (0-1 vs 2)・1 次治療 response (CR/PR vs SD/PD)・treatment-free interval (< 3 vs ≥ 3 ヶ月) で層別化。主要・副次 endpoint: 主要 PFS (ランダム化日〜進行または死亡)、副次 RR (RECIST 1.0、2 サイクル毎評価)・OS (ランダム化日〜死亡)・toxicity (NCI-CTCAE version 3.0)。統計手法: Kaplan-Meier 法で PFS・OS 曲線、Cox 比例ハザード回帰で HR + 95% CI、log-rank test で PFS・OS の群間比較、logistic regression で OR、Wilcoxon two-sample test で mean rank 比較。Brookmeyer-Crowley log-log 法で median survival CI を算出。190 events で 80% power・α=0.05 で HR 0.67 (33% hazard reduction) を検出可能と計算し、目標 n=230 (各群 115)。Pooled analysis: Smit et al. JClinOncol 2009 (n=240) との preplanned pooled analysis では Cox model に study を stratification factor として導入、summary HR と P heterogeneity を算出した。Random-effects model も random-effects survival model (marginal distribution + robust sandwich estimate) と random-effects binary logistic regression (correlated data) の 2 方式で実施。Pooled n=460 以上で 80% power・α=0.05 で HR 0.75 (25% reduction) を検出可能。SAS version 9.2、全 2-sided P 値、multiple comparison 補正なし。