- 著者: Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, Pereira JR, De Marinis F, von Pawel J, Gatzemeier U, Tsao TC, Pless M, Muller T, Lim HL, Desch C, Szondy K, Gervais R, Shaharyar, Manegold C, Paul S, Paoletti P, Einhorn L, Bunn PA Jr
- Corresponding author: Nasser Hanna, MD (Indiana University Cancer Center, Indianapolis, IN, USA)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2004
- Epub日: N/A
- Article種別: Original Article
- PMID: 15117980
背景
肺癌は世界で最も頻度の高い癌であり、2000年時点で年間約120万件の新規症例と110万件の死亡が報告され、全癌死の17.8%を占めていた。非小細胞肺癌 (NSCLC) は全肺癌の約80%を占め、進行例に対するプラチナベース化学療法は最善支持療法 (BSC) と比較して生存にわずかな優位性をもたらすものの、予後は依然として不良であった。このため、より効果的で忍容性の高い治療法の開発が強く求められていた。
ドセタキセル (Docetaxel) は、Shepherd et al. JClinOncol 2000およびFossella et al. JClinOncol 2000の2つの第III相試験において、BSCまたはビノレルビン/イホスファミドと比較して有効性を示し、NSCLCの二次治療薬として承認された。これらの試験では、ドセタキセル 75 mg/m² 投与群で客観的奏効率 (ORR) が6.7%から8.8%、全生存期間中央値 (mOS) が5.7ヶ月から7.5ヶ月、1年生存率が30%から34%という成績が報告された。しかし、ドセタキセルの最大の課題は高頻度で発生する骨髄抑制であった。Shepherd et al. JClinOncol 2000ではGrade 3/4の好中球減少症が67.3%、Fossella et al. JClinOncol 2000では54%以上に達し、発熱性好中球減少症は10%から11.5%の患者に認められた。さらに、約37.7%から66%の患者に脱毛症が生じ、患者の生活の質 (QOL) に大きな影響を与えていた。これらの重篤な毒性を管理するためには、G-CSFの使用や入院が必要となるケースも多く、より忍容性の高い代替薬の開発が強く望まれており、この点が当時のNSCLC二次治療における残された課題であった。当時の進行肺癌治療においては、生存期間を維持しつつ毒性を劇的に低減できる治療選択肢が不足しており、ドセタキセルの毒性プロファイルが未解明な部分を補完し、より良い治療選択肢を提供することが期待されたが、当時はまだ直接比較データが不足していた。
ペメトレキセド (Pemetrexed) は、多標的葉酸代謝拮抗薬として開発された新規薬剤である。この薬剤は、チミジル酸合成酵素 (TS)、ジヒドロ葉酸還元酵素 (DHFR)、およびGARFT (glycinamide ribonucleotide formyltransferase) の3つの酵素を同時に阻害することで、ピリミジン合成とプリン合成の両経路を遮断する。前臨床試験では、NSCLCを含む複数の腫瘍型に対して活性を示すことが確認された。NSCLCの前治療例を対象とした第II相試験では、ORRが8.9%、mOSが5.7ヶ月という成績が得られている。さらに、葉酸 (350-1,000 μg/日) とビタミンB12 (1,000 μg、9週毎) の前投薬により、ペメトレキセドの毒性が劇的に軽減されることが明らかになった。具体的には、葉酸とビタミンB12の補充なしではGrade 4好中球減少症が32.0%であったのに対し、補充ありでは2.6%に減少し、治療関連死も5.0%から0%に低下した。この知見に基づき、本試験では葉酸とビタミンB12の補充療法を全例に実施した。ペメトレキセドとドセタキセルを比較した本試験は、生存における非劣性を実証しつつ、毒性プロファイルの改善を確認することを目的とした、当時最大規模の第III相試験として計画された。
目的
化学療法後に増悪した進行非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者において、ペメトレキセド 500 mg/m² 3週ごと投与がドセタキセル 75 mg/m² 3週ごと投与に対して、主要評価項目である全生存期間 (OS) において非劣性であることを実証することであった。非劣性の基準は、ハザード比 (HR) が1.263以下、または95%信頼区間 (CI) の上限が1.21未満と設定された。これは、Shepherd et al. JClinOncol 2000によるドセタキセル対BSCの生存利益をペメトレキセドが50%以上保持するという「生存利益保持率法 (percent retention method)」に基づいている。
副次目的としては、両治療群間における毒性プロファイル（有害事象の種類と頻度、支持療法の必要性を含む）、客観的奏効率 (ORR)、無増悪生存期間 (PFS)、TPD (time to progressive disease; 病勢進行までの期間)、TTF (time to treatment failure; 治療失敗までの期間)、奏効までの期間、奏効期間、臨床的有用性期間、および生活の質 (QOL) を比較し、ペメトレキセドの毒性プロファイルの優位性を確認することであった。特に、ドセタキセルで問題となっていた骨髄抑制や脱毛症といった重篤な有害事象の発生率が、ペメトレキセドで有意に低いことを示すことが重要な目的とされた。
結果
患者背景と治療実施状況: 合計571例の患者が無作為化され、ペメトレキセド群283例、ドセタキセル群288例に割り付けられた。両群間でベースラインの患者および疾患特性（性別、年齢、PS、病期、先行プラチナ製剤使用歴、先行化学療法への奏効、最終化学療法からの期間、組織型、ホモシステインレベル、先行放射線治療歴など）に有意な差は認められず、バランスが取れていた (Table 1)。治療はペメトレキセド群で265例、ドセタキセル群で276例が少なくとも1サイクル以上受けた。投与サイクル数中央値は両群ともに4サイクルであった（ペメトレキセド群: 1-20サイクル、ドセタキセル群: 1-14サイクル）。計画投与量強度達成率は、ペメトレキセド群で96.6%、ドセタキセル群で94.4%であり、両群間で有意差はなかった。
生存期間における非劣性の証明: 全571例がOS解析の対象となった。追跡期間中央値は7.5ヶ月であった。データカットオフ時点で409例 (71.6%) が死亡した。全生存期間中央値 (mOS) は、ペメトレキセド群で 8.3 vs 7.9 months であり、ペメトレキセドの非劣性が統計学的に確認された。ハザード比および信頼区間、p値の3点セットは、HR 0.99 (95% CI 0.82-1.20, p=0.226) であった (Figure 2)。HRの95% CI上限1.20は、事前に規定された非劣性マージン（HR≤1.263かつ95% CI上限<1.21）を満たしていた。生存利益保持率法を用いた解析では、ペメトレキセドがドセタキセルのBSCに対する生存利益を102%保持することが示され (95% CI下限52%、P=.047)、統計的に有意であった。1年生存率は両群ともに29.7%で完全に同等であった。
奏効率および無増悪生存期間の同等性: 客観的奏効率 (ORR) は、ペメトレキセド群で9.1% (n=24/265)、ドセタキセル群で8.8% (n=24/276) であり、両群間に有意差は認められなかった (P=.105)。安定病変 (SD) 率はペメトレキセド群で45.8%、ドセタキセル群で46.4%とほぼ同等であった。無増悪生存期間中央値 (mPFS) は、ペメトレキセド群、ドセタキセル群ともに 2.9 vs 2.9 months であり、ハザード比および信頼区間、p値の3点セットは、HR 0.97 (95% CI 0.82-1.16, p=0.759) であり、両群間に有意差は認められなかった (Figure 1, Table 2)。病勢進行までの期間中央値 (TPD) はペメトレキセド群で3.4ヶ月、ドセタキセル群で3.5ヶ月であった (HR 0.97; 95% CI 0.80-1.17; P=.721)。治療失敗までの期間中央値 (TTF) は、ペメトレキセド群で2.3ヶ月、ドセタキセル群で2.1ヶ月であり、ペメトレキセド群で有意に優れていた (HR 0.84; 95% CI 0.71-0.997; P=.046)。奏効期間中央値はペメトレキセド群で4.6ヶ月、ドセタキセル群で5.3ヶ月であり (HR 0.77; 95% CI 0.40-1.47; P=.427)、病勢コントロール持続期間中央値はペメトレキセド群で5.4ヶ月、ドセタキセル群で5.2ヶ月であった (HR 0.91; 95% CI 0.71-1.16; P=.450)。
血液毒性プロファイルの顕著な改善: 血液毒性において、両群間で最も顕著な差異が認められた (Table 5)。Grade 3/4の好中球減少症は、ペメトレキセド群で5.3% (n=14/265) であったのに対し、ドセタキセル群では40.2% (n=111/276) と有意に高率であった (P<.001)。発熱性好中球減少症も、ペメトレキセド群で1.9% (n=5/265) であったのに対し、ドセタキセル群では12.7% (n=35/276) と有意に高率であった (P<.001)。好中球減少を伴う感染症は、ペメトレキセド群で0.0%であったのに対し、ドセタキセル群では3.3%に認められた (P=.004)。発熱性好中球減少症による入院は、ペメトレキセド群で1.5%（合計29入院日数）であったのに対し、ドセタキセル群では13.4%（合計195入院日数）と有意に高率であった (P<.001) (Table 6)。G-CSFの使用も、ペメトレキセド群で2.6%であったのに対し、ドセタキセル群では19.2%と有意に高頻度であった (P<.001)。貧血 (Grade 3/4: PEM 4.2% vs DTX 4.3%) や血小板減少症 (Grade 3/4: PEM 1.9% vs DTX 0.4%) の発生率には有意差はなかった。
非血液毒性および生活の質: 非血液毒性においても、両群間でいくつかの有意な差異が認められた (Table 7)。脱毛症（全グレード）は、ペメトレキセド群で6.4%であったのに対し、ドセタキセル群では37.7%と有意に高率であった (P<.001)。神経感覚毒性（全グレード）は、ペメトレキセド群で4.9%、ドセタキセル群で15.9%であった。Grade 3/4の神経感覚毒性は、ペメトレキセド群で0%、ドセタキセル群で1.1%であった。Grade 3/4の下痢は、ペメトレキセド群で0.4%、ドセタキセル群で2.5%と、ドセタキセル群で高い傾向が認められた (P=.069)。ALT上昇（Grade 3/4）は、ペメトレキセド群で1.9%、ドセタキセル群で0%であり、ペメトレキセド群で有意に高かった (P=.028)。悪心（全グレード）はペメトレキセド群で30.9%、ドセタキセル群で16.7%とペメトレキセド群で高かった。治療関連死は、ドセタキセル群で5例、ペメトレキセド群で3例であった。QOL解析では、患者によるLCSSの ASBI (average symptom burden index; 平均症状負担指数) 解析において、改善、悪化、安定の分布に両群間で有意差は認められなかった (P=.145) (Table 4)。
後治療と多変量解析: 全無作為化患者の41.9%が試験後に追加抗癌薬療法を受けた。ペメトレキセド群の31.8%が最終的にプロトコール外でドセタキセルを後治療として使用した。532例を対象に多変量Cox回帰解析が実施された。生存に影響を与える独立予後因子として、PS 0-1 (vs PS 2、HR 0.25; 95% CI 0.19-0.34; P<.001)、Stage III (vs Stage IV、HR 0.77; 95% CI 0.60-0.97; P=.026)、および先行化学療法から3ヶ月以上経過していること (HR 0.74; 95% CI 0.60-0.97; P=.004) が同定された。これらの因子で調整した後も、治療群間の比較ではHR 0.93 (95% CI 0.76-1.13; 非劣性P=.051) であり、非劣性は維持された (Table 3)。
考察/結論
先行研究との違い: 本試験は、進行NSCLCの二次治療を対象とした当時最大規模の第III相試験であった。ドセタキセル群の全生存期間中央値 (mOS) 7.9ヶ月は、Shepherd et al. JClinOncol 2000の7.5ヶ月やFossella et al. JClinOncol 2000の5.7ヶ月と同等またはそれ以上の成績であり、対照群の代表性が十分に担保された。本試験の重要な特徴として、先行化学療法レジメン数を1つに限定した点、プラチナ製剤の前治療を必須としなかった点、および制御されていない胸水や著明な体重減少のある患者を除外することで、より均質な患者集団を確保した点が挙げられ、この点で先行研究と異なります。ドセタキセル群におけるGrade 3/4の好中球減少症の発生率 (40.2%) は、Shepherd et al. JClinOncol 2000の67.3%やFossella et al. JClinOncol 2000の54%以上と比較して低い値を示したが、発熱性好中球減少症の発生率 (12.7%) は、Shepherd et al. JClinOncol 2000の11.5%やFossella et al. JClinOncol 2000の10%と同程度であり、本試験の患者背景やG-CSF使用方針が適切であったことが裏付けられた。
新規性: 本研究で初めて、ペメトレキセドが進行NSCLCの二次治療において、ドセタキセルと同等の有効性（mOS 8.3ヶ月 vs 7.9ヶ月、HR 0.99; 95% CI 0.82-1.20）を示しつつ、毒性プロファイルを大幅に改善することを新規に実証した。特に、Grade 3/4の好中球減少症が7.6倍低減（5.3% vs 40.2%; P<.001）、発熱性好中球減少症が6.7倍低減（1.9% vs 12.7%; P<.001）、脱毛症が6倍低減（6.4% vs 37.7%; P<.001）されたことは、これまで報告されていない顕著な改善点である。この結果は、葉酸とビタミンB12の補充療法がペメトレキセドの毒性を劇的に軽減し、その忍容性を向上させることを明確に実証した。
臨床応用: 本試験の最も重要な臨床的意義は、同等の生存期間を維持しつつ、ドセタキセルと比較して劇的に毒性を軽減したことである。G-CSFの使用が実質的に不要であること、脱毛症がほとんど発生しないこと、および外来での管理が容易であることは、NSCLC二次治療における患者のQOLと治療継続率に大きな正の影響を与える。これらの結果に基づき、ペメトレキセドは2004年にFDA承認を取得し、ドセタキセルと並ぶNSCLC二次治療の標準薬として確立された。これは、患者にとってより安全で忍容性の高い治療選択肢を提供し、臨床現場での治療方針に大きな変革をもたらした。
残された課題: 本試験は組織型を問わずNSCLC全体を対象として実施されたが、その後の探索的解析により、ペメトレキセドの有効性は腺癌・非扁平上皮癌に特異的であり、扁平上皮癌ではドセタキセルがペメトレキセドより優れることが判明した。本試験が実施された時点では、組織型による有効性の差という概念は未確立であり、この点が本研究のlimitationとして挙げられる。今後の検討課題として、特定の組織型や遺伝子変異を持つ患者集団におけるペメトレキセドの最適な位置づけをさらに詳細に評価する必要がある。現在、ペメトレキセドは非扁平上皮NSCLCの一次治療および二次治療において中核的な役割を担っており、本試験はその臨床導入の基盤となった。
方法
試験デザインと患者選択: 本試験は、2001年3月から2002年2月にかけて患者登録が行われた国際多施設共同前向きランダム化第III相非劣性試験 (RCT) であった。組織学的または細胞学的に確認されたStage IIIまたはIVのNSCLC患者で、治癒的治療が不可能な症例が対象とされた。適格患者は、進行NSCLCに対して1レジメンのみの先行化学療法を受けていること（術前補助療法、術後補助療法、またはその両方としてさらに1レジメンの先行治療は許容された）、測定可能または評価可能な病変を有すること、ECOGパフォーマンスステータス (PS) が0から2であること、および適切な骨髄、腎臓、肝臓機能を有することが求められた。先行ドセタキセルまたはペメトレキセド治療歴のある患者、Common Toxicity Criteria (CTC) Grade 3以上の末梢神経障害を有する患者、非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs) の服用を中断できない患者、制御されていない胸水、症候性または制御されていない脳転移、または過去6週間で10%以上の有意な体重減少がある患者は除外された。本プロトコルは各施設の倫理審査委員会によって承認され、全ての患者は治療前に書面によるインフォームドコンセントを提供した。
無無作為化・層別化: 合計571例の患者が、ペメトレキセド群 (n=283) とドセタキセル群 (n=288) に1:1の比率で無作為に割り付けられた。無作為化は以下の8因子で層別化された: PS (0または1 vs 2)、先行プラチナ製剤またはパクリタキセル使用歴、先行化学療法レジメン数 (1 vs 2)、最終化学療法からの期間 (<3ヶ月 vs ≥3ヶ月)、最終化学療法に対する最良奏効 (客観的奏効/安定病変 vs 病勢進行/不明)、病期 (III vs IV)、ベースライン血漿ホモシステイン値 (<12 μmol/L vs ≥12 μmol/L)、および施設。
治療計画:
- ペメトレキセド群: ペメトレキセド 500 mg/m² を10分間かけて静脈内投与 (Day 1、3週ごと)。加えて、葉酸 350-1,000 μg/日を初回投与の約1-2週間前から開始し、最終投与後3週間まで毎日経口摂取。ビタミンB12 1,000 μgを初回投与の約1-2週間前に筋肉内注射し、その後約9週間ごとに繰り返した。皮膚発疹予防のため、デキサメタゾン 4 mgを1日2回、ペメトレキセド投与前日、当日、翌日に経口摂取した。
- ドセタキセル群: ドセタキセル 75 mg/m² を1時間かけて静脈内投与 (Day 1、3週ごと)。デキサメタゾン 8 mgを1日2回、ドセタキセル投与前日、当日、翌日に経口摂取した。ビタミン補充は必須ではなかった。
- いずれの治療も、病勢進行、忍容できない毒性、または患者/医師の治療中止要請があるまで継続された。用量減量は最大2回まで許容され、好中球数最低値または臨床的に有意な非血液毒性に基づいて行われた。有害事象からの回復のため、最大42日間の投与遅延が許容された。G-CSF (顆粒球コロニー刺激因子) は、前サイクルで好中球減少イベントが発生した場合の次サイクル予防投与、または好中球減少イベントの治療目的でのみ使用が許可された。
評価と統計的解析: 腫瘍評価はSouthwest Oncology Group (SWOG) 基準に従い、2サイクルごとに実施された。毒性評価はNCI CTC v2.0に基づいて行われた。QOL評価は、患者によるLCSS (Lung Cancer Symptom Scale) および観察者によるLCSSを用いて、ベースライン時および治療期間中に定期的に実施された。主要エンドポイント (primary endpoint) はOSであり、ITT (intent-to-treat) 解析が用いられた。非劣性マージンはHR≤1.263かつ95% CI上限<1.21と設定された。これは、Shepherd et al. JClinOncol 2000によるドセタキセル対BSCのHR 0.56 (95% CI 0.35-0.88) を参考に、ペメトレキセドがドセタキセルのBSCに対する生存利益の50%以上を保持するかを検定する「生存利益保持率法」に基づいて設定された。本研究は、真のHRが0.83である場合に、生存期間の非劣性を81%の検出力で示すように設計された (sample size calculation)。時間-イベントエンドポイントの比較にはCox proportional hazardsモデル (Cox regression) が、中央値の推定にはKaplan-Meier法が用いられた。奏効率の比較にはFisher’s exact testが、QOLスコアの変化の分布比較にはMantel-Haenszel chi-square検定が用いられた。多変量Cox回帰解析も実施され、生存に影響する独立予後因子を特定し、これらの因子で調整した上での治療効果を評価した。