- 著者: Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csoszi T, Fulop A, Gottfried M, Peled N, Tafreshi A, Cuffe S, O’Brien M, Rao S, Hotta K, Leal TA, Riess JW, Jensen E, Zhao B, Pietanza MC, Brahmer JR
- Corresponding author: Martin Reck, MD, PhD (Lung Clinic Grosshansdorf, Airway Research Center North, German Center of Lung Research, Wöhrendamm 80, 22927 Grosshansdorf, Germany)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2021
- Epub日: 2021-04-19
- Article種別: Original Article
- PMID: 33872070
背景
進行非小細胞肺がん (NSCLC) 患者の予後は歴史的に不良であり、遠隔転移を有する患者の5年相対生存率は、2010年から2016年の米国データではわずか6.9%であったと報告されている (Howlader et al. 2017)。しかし、免疫チェックポイント阻害薬の登場により、EGFRやALKなどのドライバー遺伝子変異を持たないNSCLC患者の治療アプローチは大きく変化した。特に、プログラム細胞死1 (PD-1) に対するモノクローナル抗体であるペムブロリズマブは、PD-L1陽性NSCLC患者に対する単剤療法、およびPD-L1発現レベルにかかわらず化学療法との併用療法において、プラチナ製剤ベースの化学療法と比較して全生存期間 (OS) を改善することが複数の無作為化比較試験で示されている (例: Gandhi et al. NEnglJMed 2018、Paz-Ares et al. NEnglJMed 2018)。
KEYNOTE-024試験は、PD-L1腫瘍比例スコア (TPS) が50%以上の未治療進行NSCLC患者において、ペムブロリズマブ単剤療法がプラチナ製剤ベースの化学療法に対して優越性を示すことを初めて報告した第III相試験として、その歴史的意義は大きい (Reck et al. NEnglJMed 2016)。初回解析では、ペムブロリズマブ群が化学療法群と比較して無増悪生存期間 (PFS) を有意に改善し (ハザード比 [HR] 0.50; 95% CI, 0.37-0.68; p < 0.001)、OSも改善した (HR 0.60; 95% CI, 0.41-0.89; p = 0.005)。その後の更新解析 (中央値追跡期間25.2ヶ月) では、OSのHRは0.63 (95% CI, 0.47-0.86) であり、中央値OSはペムブロリズマブ群で30.0ヶ月、化学療法群で14.2ヶ月と報告された (Reck et al. J Clin Oncol 2019)。
しかし、これらの先行研究では、免疫療法による長期生存の可能性、特に5年という重要なランドマークにおける生存率については、まだデータが不足していた。がん治療において5年生存は長期的な疾患制御、あるいは「治癒」に近い状態を示す重要な指標である。KEYNOTE-001試験の単アーム第Ib相試験では、PD-L1 TPS 50%以上の未治療NSCLC患者における5年OS率が29.6% (95% CI, 7.7-56.1) と報告されていたが、これは無作為化比較試験のデータではなかった (Garon et al. J Clin Oncol 2019)。また、KEYNOTE-024試験の化学療法群では、患者の54%が病勢進行後にペムブロリズマブへのクロスオーバーを受けており、このクロスオーバーが真のOS利益の評価を複雑にする可能性があったため、長期追跡データが不可欠であった。この点が、これまでの研究では十分に解明されていなかった課題である。
本報告は、KEYNOTE-024試験の5年追跡解析の結果を提示するものであり、PD-L1高発現転移性NSCLCに対する一次治療としてのペムブロリズマブ単剤療法の長期的な有効性と安全性を評価することを目的としている。これにより、免疫療法がNSCLCの治療成績に与える真のインパクトをより明確に理解するための重要な知識ギャップを埋めることが期待される。
目的
本研究の目的は、KEYNOTE-024試験の5年追跡解析において、PD-L1腫瘍比例スコア (TPS) が50%以上の未治療進行非小細胞肺がん (NSCLC) 患者に対する一次治療としてのペムブロリズマブ単剤療法の長期成績を評価することである。具体的には、中央値追跡期間59.9ヶ月時点での以下の主要および副次エンドポイントを報告する。
主要長期エンドポイントとして、ペムブロリズマブ群と化学療法群における5年全生存期間 (OS) 率および中央値OSを比較し、ペムブロリズマブの長期的な生存ベネフィットを定量的に評価する。
副次エンドポイントとして、以下の項目を評価する。
- 5年無増悪生存期間 (PFS) 率および中央値PFSを報告し、疾患進行の長期的な抑制効果を評価する。
- 客観的奏効率 (ORR) および奏効期間 (DOR) の中央値を評価し、治療反応の質と持続性を確認する。
- 治療関連有害事象 (AE) の発生率、重症度、および免疫関連AEを含む長期的な安全性プロファイルを評価し、ペムブロリズマブの忍容性を確認する。
- 35サイクル (約2年間) のペムブロリズマブ治療を完遂した患者、および2回目のペムブロリズマブ治療を受けた患者におけるアウトカムを探索的に解析し、治療継続性および再治療の可能性に関する知見を得る。
これらの解析を通じて、PD-L1高発現NSCLC患者に対するペムブロリズマブ単剤一次治療の長期的な有効性と安全性に関する包括的なエビデンスを提供し、臨床現場での治療選択に資する情報を提供することを目指す。
結果
患者特性と治療: 合計305名の患者が無作為に割り付けられ、ペムブロリズマブ単剤群に154名、化学療法群に151名が割り付けられた。データカットオフ日 (2020年6月1日) までの追跡期間中央値は59.9ヶ月 (範囲: 55.1〜68.4ヶ月) であった。治療期間中央値は、ペムブロリズマブ群で7.9ヶ月 (範囲: 1日〜30.2ヶ月)、化学療法群で3.5ヶ月 (範囲: 1日〜40.4ヶ月) であった。データカットオフ時点で、当初割り付けられた治験薬を継続している患者はいなかった。化学療法群に割り付けられた患者のうち、99名 (66.0%) がその後の抗PD-1またはPD-L1 (PD-[L]1) 療法を受けた (治験中にペムブロリズマブにクロスオーバーした83名と、治験外で抗PD-[L]1療法を受けた16名)。ペムブロリズマブ群では、154名中80名 (52.9%) が追加の抗がん治療を受け、そのうち12名が治験中に2回目のペムブロリズマブ治療を受けた。患者の人口統計学的特性およびベースライン臨床特性は両群間でバランスが取れていた (Table 1)。
全生存期間 (OS) の大幅な改善: データカットオフ時点で、ペムブロリズマブ群では103名 (66.9%)、化学療法群では123名 (81.5%) の患者が死亡していた。中央値OSは、ペムブロリズマブ群で26.3ヶ月 (95% CI, 18.3-40.4ヶ月) vs 化学療法群で13.4ヶ月 (95% CI, 9.4-18.3ヶ月) であった (HR 0.62; 95% CI, 0.48-0.81)。5年OS率は、ペムブロリズマブ群で31.9% (95% CI, 24.5-39.5%)、化学療法群で16.3% (95% CI, 10.6-23.0%) であった (Figure 2A)。これは、化学療法の歴史的5年OS率1〜5%と比較して約3〜6倍の長期生存率を示し、ペムブロリズマブ群の約3分の1の患者が5年生存を達成したことを意味する。探索的解析では、最良効果が安定疾患 (SD) であった患者においても、ペムブロリズマブ群の中央値OSは21.1ヶ月 (95% CI, 14.1-34.5)、化学療法群では14.5ヶ月 (95% CI, 8.9-21.1) であり、OSベネフィットが認められた。また、治療関連有害事象により治療中止に至ったペムブロリズマブ群の患者 (n=21) の中央値OSは35.9ヶ月 (95% CI, 7.9-NR) であり、5年OS率は35.1% (95% CI, 15.7-55.3) であった。
無増悪生存期間 (PFS) および奏効期間 (DOR) の延長: データカットオフ時点で、ペムブロリズマブ群では126名 (81.8%)、化学療法群では141名 (93.4%) の患者が治験責任医師評価による病勢進行または死亡に至っていた。中央値PFSは、ペムブロリズマブ群で7.7ヶ月 (95% CI, 6.1-10.2ヶ月) vs 化学療法群で5.5ヶ月 (95% CI, 4.2-6.2ヶ月) であった (HR 0.50; 95% CI, 0.39-0.65) (Figure 2B)。3年PFS率はペムブロリズマブ群で22.8% (95% CI, 16.3-29.9%)、化学療法群で4.1% (95% CI, 1.3-9.4%) であった。5年PFS率はペムブロリズマブ群で12.8% (95% CI, 7.4-19.8%) であったが、化学療法群では評価可能な患者がいなかった (全例進行)。これは、ペムブロリズマブ群の約8分の1の患者が5年以上無増悪を維持したことを示す。5年PFS率が5年OS率 (31.9%) よりも低いことは、多くの長期生存者が一度は進行した後に、後続治療によって生存を維持した可能性を示唆する。治験責任医師評価による確認済みORRは、ペムブロリズマブ群で46.1% (154名中71名; 95% CI, 38.1-54.3%)、化学療法群で31.1% (151名中47名; 95% CI, 23.8-39.2%) であった (Table 2)。中央値DORは、ペムブロリズマブ群で29.1ヶ月 (範囲: 2.2-60.8+ヶ月) vs 化学療法群で6.3ヶ月 (範囲: 3.1-52.4ヶ月) であり、ペムブロリズマブ群で著明な奏効持続性の差が認められた。
PFS2 および安全性プロファイル: PFS2 (無作為化から新たな抗がん治療開始後の病勢進行またはあらゆる原因による死亡までの期間) の中央値は、当初ペムブロリズマブに無作為化された患者で24.1ヶ月 (95% CI, 15.0-31.4ヶ月) vs 化学療法に無作為化された患者で8.5ヶ月 (95% CI, 7.3-11.4ヶ月) であった (HR 0.51; 95% CI, 0.39-0.67) (Figure 3)。3年PFS2率は、ペムブロリズマブ群で39.5% (95% CI, 31.4-47.4%)、化学療法群で15.0% (95% CI, 9.4-21.8%) であった。安全性に関して、以前の解析以降、新たな安全性シグナルは特定されなかった。治療関連有害事象 (任意グレード) の発生率は、ペムブロリズマブ群で76.6% (Grade 3-5: 31.2%)、化学療法群で90.0% (Grade 3-5: 53.3%) であった (Table 3)。重篤な治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群で22.7%、化学療法群で20.7%に発生した。治療関連死は、ペムブロリズマブ群で2例 (1.3%)、化学療法群で3例 (2.0%) であった。免疫関連有害事象は、ペムブロリズマブ群で34.4% (Grade 3-5: 13.6%)、化学療法群で5.3% (Grade 3-5: 0.7%) に発生した。長期追跡において、新たな遅発性毒性シグナルは特定されず、治療曝露期間が長くなっても毒性が増加するエビデンスはなかった。
長期治療完遂患者および再治療患者のアウトカム: ペムブロリズマブ群の患者のうち、39名 (25.8%) が35サイクル (約2年間) の治療を完遂した。これらの患者の82.1%が奏効を経験し、4名 (10.3%) がCR、28名 (71.8%) がPRであった (Figure 4A)。データカットオフ時点で、39名中32名が生存しており、35サイクル完遂から36ヶ月時点 (約5年) のOS率は81.4% (95% CI, 64.7-90.7%) であった。18名 (46.2%) は病勢進行なく、かつNSCLCに対する後続治療なしで生存していた。病勢進行後に2回目のペムブロリズマブ治療を受けた患者は12名であった。データカットオフ時点で、12名中8名 (66.7%) が生存していた。4名 (33.3%) が2回目の治療後に客観的奏効 (全てPR) を示し、6名 (50.0%) がSDを最良効果とした (Figure 4B)。2回目の治療中に治療関連有害事象は5名 (41.7%) に発生したが、全てGrade 1または2であり、Grade 1の甲状腺機能低下症が1件の免疫関連有害事象であった。
考察/結論
KEYNOTE-024試験の5年追跡解析 (中央値追跡期間59.9ヶ月) は、PD-L1 TPSが50%以上の未治療転移性NSCLC患者において、ペムブロリズマブ単剤療法が化学療法と比較して、持続的かつ臨床的に意義のある長期全生存期間 (OS) の改善をもたらすことを初めて5年フォローアップデータとして確認した。中央値OSはペムブロリズマブ群で26.3ヶ月 vs 化学療法群で13.4ヶ月 (HR 0.62; 95% CI, 0.48-0.81) であり、5年OS率はペムブロリズマブ群で31.9%、化学療法群で16.3%であった。
先行研究との違い: 本研究の5年OS率31.9%は、従来のプラチナ製剤ベース化学療法における歴史的な5年OS率1〜5%と比較して顕著な改善であり、PD-L1高発現NSCLCに対するペムブロリズマブ単剤一次治療の長期生存への真のインパクトを示す。また、KEYNOTE-001試験の単アームデータで示された5年OS率 (29.6%) を無作為化比較試験として裏付けるものであり、これまで報告が不足していた長期的な生存データを提供する。化学療法群の66.0%が後続で抗PD-(L)1療法にクロスオーバーしたにもかかわらず、ペムブロリズマブ群のOS優越性が維持されたことは、一次治療でのペムブロリズマブ使用の真の利益を示唆する点で、先行研究の短期データとは異なる重要な知見である。
新規性: 本研究で初めて、PD-L1高発現NSCLC患者に対する一次免疫チェックポイント阻害薬の5年追跡データが示された。特に、35サイクル (約2年間) のペムブロリズマブ治療を完遂した患者の82.1%がデータカットオフ時点で生存しており、そのうち46.2%が病勢進行なく、かつ後続治療なしで生存していたことは、免疫療法による長期的な疾患制御の可能性を新規に示した。さらに、病勢進行後に2回目のペムブロリズマブ治療を受けた患者の約3分の2が生存しており、再治療の有効性と忍容性に関する新たなエビデンスを提供した。
臨床応用: 本知見は、PD-L1 TPS 50%以上の転移性NSCLC患者に対するペムブロリズマブ単剤一次治療が、長期的な生存ベネフィットと許容可能な安全性プロファイルを提供することを明確に示しており、この治療法が引き続き世界的ガイドラインにおける標準治療として位置づけられる強力な根拠となる。臨床的意義として、ペムブロリズマブが一部の患者において転移性NSCLCを治療可能な慢性疾患へと変革する可能性を示唆する。また、治療関連有害事象により治療中止に至った患者でも良好なOSが認められたことは、早期中止患者の予後に関する臨床現場での懸念を軽減する情報となる。
残された課題: 今後の検討課題として、5年PFS率 (12.8%) が5年OS率 (31.9%) よりも低いことから、多くの長期生存者が進行後の後続治療 (免疫療法を含む) によって生存を維持した可能性が示唆されるため、長期生存に寄与する後続治療の役割をさらに詳細に解析する必要がある。また、ペムブロリズマブ治療を完遂した患者と中止した患者の長期アウトカムを比較し、治療期間の最適化に関する知見を得ることも今後の研究方向性となる。Limitationとして、本試験はオープンラベルであり、治験責任医師評価によるPFSおよびORRが報告されている点が挙げられる。また、化学療法群における高頻度のクロスオーバーは、ペムブロリズマブの真のOSベネフィットを過小評価している可能性があり、クロスオーバー調整解析がその影響を軽減するものの、完全に排除するものではない。
方法
本研究は、国際多施設共同無作為化オープンラベル第III相試験であるKEYNOTE-024 (ClinicalTrials.gov識別子: NCT02142738) の5年追跡解析である。
患者選択: 対象患者は、18歳以上の未治療Stage IVの非小細胞肺がん (NSCLC) 患者で、PD-L1 TPSが50%以上 (Dako 22C3 PharmDxアッセイによる評価)、RECIST v1.1に基づく測定可能病変、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンスステータスが0または1、および3ヶ月以上の余命が期待される患者であった。EGFRまたはALK遺伝子変異を有する患者、未治療の脳転移を有する患者、全身治療を要する活動性自己免疫疾患を有する患者、または全身性グルココルチコイドや免疫抑制療法を受けている患者は除外された。
試験デザインと治療: 適格患者は、ペムブロリズマブ群 (200 mgを3週間ごとに最大35サイクル静脈内投与) またはプラチナ製剤ベースの化学療法群 (1:1の比率で無作為に割り付け) に割り付けられた。化学療法は、カルボプラチン/シスプラチンとペメトレキセドまたはゲムシタビン、あるいはカルボプラチンとパクリタキセルのいずれかを4〜6サイクル実施した。非扁平上皮癌患者にはペメトレキセド維持療法が許可された。無作為化は、ECOGパフォーマンスステータス (0または1)、組織型 (扁平上皮癌または非扁平上皮癌)、および地域 (東アジアまたは非東アジア) によって層別化された。治療は、病勢進行 (RECIST v1.1に基づく)、許容できない有害事象、または患者の同意撤回まで継続された。化学療法群の患者は、病勢進行後にペムブロリズマブへのクロスオーバーが許可された。クロスオーバー率は66.0%であった。また、ペムブロリズマブ治療を35サイクル完遂後、あるいは完全奏効 (CR) を達成し6ヶ月以上の治療とCR達成後に追加2サイクルのペムブロリズマブ治療を受けた後に病勢進行した場合、かつ前回のペムブロリズマブ最終投与以降に抗がん治療を受けていない場合は、2回目のペムブロリズマブ治療 (最大17サイクル) が可能であった。
エンドポイント: 主要エンドポイントは、盲検下独立中央判定 (BICR) によるPFSであった。副次エンドポイントには、OS (無作為化からあらゆる原因による死亡までの期間)、BICRによる客観的奏効率 (ORR)、安全性、および忍容性が含まれた。PFSおよびORRは、第2回中間解析後にBICRによる評価が中止されたため、本解析では治験責任医師評価による結果が報告されている。探索的エンドポイントとして、PFS2 (無作為化から新たな抗がん治療開始後の病勢進行またはあらゆる原因による死亡までの期間) も評価された。
評価: PD-L1発現レベルおよび有害事象は既報の方法で評価された。画像評価は治療期間中は9週間ごと、追跡期間中は3ヶ月ごとに行われた。生存追跡期間中は2ヶ月ごとに患者と連絡を取った。
統計解析: 有効性はintention-to-treat (ITT) 集団で評価され、安全性はas-treated集団 (無作為化され、少なくとも1回の治験薬投与を受けた患者) で評価された。OS、PFS、およびPFS2の推定にはKaplan-Meier法が用いられた。ハザード比 (HR) および95%信頼区間 (CI) の算出には、層別Cox比例ハザードモデルが使用され、無作為化時の層別因子が適用された。本解析には事前に割り当てられたα値はなかった。35サイクルを完遂した患者および2回目のペムブロリズマブ治療を受けた患者におけるアウトカムも探索的に解析された。