- 著者: Francesco Facchinetti, Massimo Di Maio, Fabiana Perrone, Marcello Tiseo
- Corresponding author: Francesco Facchinetti (Université Paris-Saclay, Institut Gustave Roussy, INSERM, Villejuif, France)
- 雑誌: Translational Lung Cancer Research
- 発行年: 2021
- Epub日: 2021-05-28
- Article種別: Original Article
- PMID: 34295688
背景
免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) は進行非小細胞肺がん (NSCLC) 治療の基軸であり、単剤または化学療法との併用で一次治療として広く用いられている。特に、PD-L1発現が50%以上の患者において、ペムブロリズマブ単剤が化学療法と比較して全生存期間 (OS) および無増悪生存期間 (PFS) の優越性を示したReck et al. NEnglJMed 2016。しかし、これらの主要な登録試験（例: KEYNOTE-024）のほとんどは、ECOG Performance Status (PS) 0-1の良好な全身状態の患者を対象としていた。実臨床では、NSCLC診断時において約30%の患者がPS≥2の不良な全身状態を呈しておりLilenbaum et al. JThoracOncol 2008、この患者群に対するICIの有効性に関するエビデンスは極めて限定的である。
PS 2の患者は、従来から化学療法においても予後不良因子として認識されておりKawaguchi et al. JThoracOncol 2010、ICI時代におけるPS≥2 NSCLC患者の最適治療戦略は未解決の課題として残されている。PS不良患者は、疾患の進行度、併存疾患、高齢者の虚弱性など、複数の要因によって全身状態が悪化している場合が多いGajra et al. JNatlComprCancNetw 2014。これらの患者は、良好なPSの患者と比較して、治療関連毒性のリスクが高く、治療効果が低い傾向にあることが示唆されているDallOlio et al. LungCancer 2020。
既存のガイドラインでは、PS不良患者に対する治療選択肢として、個別の状況に応じた慎重な判断が推奨されているPlanchard et al. AnnOncol 2018。しかし、一次治療におけるICIの役割を明確にするための堅牢な前向きデータは不足しており、実臨床での有効性と安全性を評価する大規模なデータが必要とされている。特に、PD-L1高発現患者における一次治療としてのペムブロリズマブ単剤の有効性に関するデータは、PS良好患者を対象とした臨床試験の結果が良好であったにもかかわらず、PS不良患者では依然として知識のギャップが存在する。本論文は、PD-L1高発現進行NSCLC患者に対する一次治療ICI（主にペムブロリズマブ）の実臨床データを系統的にレビューし、メタ解析を実施した初の包括的なエビデンスであり、PS不良患者におけるICIの有効性と安全性のギャップを埋めることを目的としている。これにより、PS不良NSCLC患者の治療選択における定量的基盤を提供し、今後の臨床試験デザインに貢献することが期待される。
目的
本研究の目的は、PD-L1発現が50%以上の進行NSCLCに対し、一次治療としてペムブロリズマブ単剤を投与された患者におけるPS≥2の割合を定量化することである。さらに、PS 0-1の良好な全身状態の患者と比較して、PS≥2患者の客観的奏効率 (ORR)、病勢コントロール率 (DCR)、および特定の時点での無増悪生存期間 (PFS) 率と全生存期間 (OS) 率を定量的に評価することで、不良な全身状態の患者における一次治療ICIの予後を明らかにすることを目指す。これにより、実臨床におけるPS不良NSCLC患者の治療選択を支援し、今後の臨床試験の設計に資するエビデンスを提供することを目的とする。本研究は、PS不良患者における一次治療ICIの有効性と安全性のギャップを埋め、個別化された治療戦略の開発に貢献することを目指す。
結果
システマティックレビュー対象研究の特定: MEDLINE検索により1,107件の論文と、国際学会議事録から16件の抄録が特定された。重複を除外し、非関連論文を除外した後、51件の論文が適格性評価のために検討され、最終的に41件の研究がシステマティックレビューに組み込まれた (Figure 1)。これらのうち、32件はPD-L1発現が50%以上のNSCLC患者に一次治療としてペムブロリズマブ単剤を投与した後ろ向き研究であった。6件は実臨床における化学免疫療法併用研究、3件はPS 2患者を対象とした前向き第II相試験（PePS2、CheckMate 817、SAKK 19/17）であった。
PS≥2患者の割合: 30件の後ろ向き研究の統合データによると、合計5,357名の患者のうち1,030名（19%）がペムブロリズマブ開始時にPS≥2であった。各研究におけるPS≥2患者の割合は10%から37%の範囲であり、中央値は20%であった。PS 2の患者が大部分を占め、PS 3の患者は少数にとどまり、PS 4の患者はほとんど含まれていなかった。地域別では、イタリア、日本、フランス、米国、ドイツ、スペインなど多様な国からのデータが含まれていた。
ORR (奏効率) メタ解析: PS≥2患者491名（7研究）のプールORRは30.9%（95% CI 22.5-40.0%、I²=72.3%、p=0.0014）であった。一方、PS 0-1患者1,262名（5研究）のORRは55.2%（95% CI 42.8-67.2%、I²=92.6%、p<0.0001）であった。PS≥2患者では、PS 0-1患者と比較してORRが約45%低い結果であった (Figure 2A, 2B)。この結果は、PS不良患者における治療効果の有意な低下を示唆している。
DCR (Disease Control Rate) メタ解析: PS≥2患者210名（5研究）のプールDCRは41.5%（95% CI 27.1-56.9%、I²=60.4%、p=0.0389）であった。PS 0-1患者185名（4研究）のDCRは71.5%（95% CI 56.0-84.7%、I²=79.45%、p=0.0022）であった。PS≥2患者では、PS 0-1患者と比較してDCRが約42%低い結果であった (Figure 2C, 2D)。ORRと同様に、DCRにおいてもPS不良患者での有意な低下が認められた。
PFS landmark rates: 21研究からPS≥2患者のPFS情報が得られ、メタ解析（6研究）の結果、PS≥2患者のPFSフリー率は3ヶ月時点で45%（95% CI 40-50%）、6ヶ月時点で30%（95% CI 27-35%）、12ヶ月時点で22%（95% CI 18-27%）、18ヶ月時点で13%（95% CI 9-18%）であった。一方、PS 0-1患者では、各時点でそれぞれ75%（95% CI 72-77%）、60%（95% CI 58-63%）、45%（95% CI 42-48%）、36%（95% CI 33-40%）と、約2倍高い値を示した (Table 7)。PS≥2患者の中央値PFSは研究間で1ヶ月未満から約7ヶ月まで幅広く（中央値約2-3ヶ月）、PS 0-1患者では5-11ヶ月（中央値約10ヶ月）であった。PS不良患者では、PFSの早期からの低下が顕著であった。
OS landmark rates: PS≥2患者のOSフリー率は、6ヶ月時点で42%（95% CI 37-47%）、12ヶ月時点で31%（95% CI 26-37%）、18ヶ月時点で26%（95% CI 20-34%）、24ヶ月時点で21%（95% CI 11-36%）程度であった。PS 0-1患者では、それぞれ81%（95% CI 79-83%）、68%（95% CI 65-71%）、58%（95% CI 53-62%）、52%（95% CI 47-56%）程度と、約2倍高い値を示した (Table 7)。PS≥2患者のOS中央値は研究により3-10ヶ月（多くは5-7ヶ月）に分布していた。このOSの差は、PS不良患者の予後が著しく不良であることを強く示唆している。
前向き試験データ: PS 2患者を対象とした3つの前向き試験が特定された。(i) PePS2試験Middleton et al. LancetRespirMed 2020では、PS 2の患者n=24にペムブロリズマブ単剤が投与され、DCB（18週時点での非進行）は38%、ORRは21%、PFS中央値は4.3ヶ月、OS中央値は7.9ヶ月であった。(ii) CheckMate 817試験Frontera et al. JThoracOncol 2019では、PS 2の患者n=139にニボルマブ+イピリムマブ併用療法が実施され、ORRは19%、PFS中央値は3.6ヶ月、奏効期間 (DOR) 中央値は14.2ヶ月であった。(iii) SAKK 19/17試験では、PS 2、PD-L1≥25%の患者n=21にデュルバルマブが投与されたが、62%（13/21）が死亡し、特に最初の5週間で7名が死亡するなど、極めて予後不良な結果であった。これらの前向き試験の結果は、PS不良患者におけるICIの有効性が限定的である可能性を示唆している。
化学免疫療法併用データ: 6件の後ろ向き研究が化学免疫療法併用療法を扱っていた。実臨床では、PS≥2患者の多くは単剤療法を選択する傾向が示された。Dudnik et al.やTakumida et al.のデータでは、PS≥2患者におけるペムブロリズマブ単剤とペムブロリズマブ+化学療法併用で明確な優劣は示されていない。Aggarwal et al.の研究では、ペムブロリズマブ単剤群の31名中9名（29%）がPS不良であったのに対し、化学免疫療法併用群の35名中PS 2患者は1名（3%）のみであった。これは、PS不良患者に対しては、より安全な単剤療法が選択される傾向があることを示唆している。
異質性と出版バイアス: ORRおよびDCRのメタ解析では、I²値が60%から92%と高度な研究間異質性が認められた。これは、PSの定義の厳密さ、患者選択基準、施設特性の違いなどが影響していると考えられる。しかし、Egger’s testおよびBegg’s testでは、有意な出版バイアスは認められなかった（p≥0.05）。
考察/結論
本システマティックレビューおよびメタ解析は、PD-L1発現が50%以上の進行NSCLCに対する一次治療ペムブロリズマブ単剤を受けたPS≥2患者（実臨床で全体の19%を占める）における有効性が、PS 0-1患者と比較して約半減することを包括的に定量化した初の包括的エビデンスである。ORR 30.9% vs 55.2%、DCR 41.5% vs 71.5%、そして各時点でのPFSおよびOSフリー率がPS 0-1患者の約半分であるという明確な予後格差が示された。
先行研究との違い: これまでの研究では、PS不良患者におけるICIの予後不良が示唆されてきたがDallOlio et al. LungCancer 2020、本メタ解析の独自性は、PD-L1高発現集団（≥50%）という比較的均一なサブセットに焦点を当て、大規模な実臨床データ（n=5,357、うちPS≥2が1,030名）を統合して定量的な予後格差を明確に示した点にある。前向き試験であるPePS2試験Middleton et al. LancetRespirMed 2020やCheckMate 817試験Frontera et al. JThoracOncol 2019では中等度の効果が示唆されたが、SAKK 19/17試験のような極端な予後不良例も存在し、“PS 2”というカテゴリ内にも質的な差異（腫瘍進行性によるPS悪化 vs 併存疾患によるPS悪化）があることを示唆している。
新規性: 本研究で初めて、PD-L1高発現NSCLCにおける一次治療ICIの有効性がPS不良患者で著しく低いことを、ORR、DCR、PFS、OSのランドマークレートを用いて定量的に示した。この結果は、実臨床におけるPS不良患者の治療選択において、より現実的な期待値を提供し、個別化された治療戦略の必要性を強調する点で新規性がある。
臨床応用: 本知見は、PS≥2患者に対するICI一次治療の選択時におけるリスク・ベネフィット議論の定量的基盤を提供する。PS 2患者でもORR 30%・DCR 40%程度は期待可能であり、特定の患者群にとっては依然として最善の選択肢となり得る。しかし、SAKK 19/17試験で示されたような極めて予後不良な患者群の存在は、PS 2患者の層別化の重要性を浮き彫りにする。特に、PS悪化の原因が併存疾患によるものか、腫瘍自体によるものかを区別することが、治療選択において臨床的に有用であると考えられる。ICIと化学療法の併用療法については、PS≥2患者での有効性に関するエビデンスが限定的であり、慎重な個別化判断が必要である。
残された課題: 今後の検討課題として、(i) PS 2の定義の標準化と、PS悪化の根本原因（腫瘍由来か併存疾患由来か）の区別、(ii) PS 3患者でのICI有効性に関するデータ不足の解消、(iii) PS≥2患者専用の前向きランダム化比較試験の実施（例: NCT02879617、NCT04108026）、(iv) ICI毒性管理のPS別層別評価、(v) PS≥2患者の生活の質 (QOL) アウトカム評価、(vi) 虚弱高齢者へのICI適応判断における包括的 geriatric assessment の統合、(vii) 現代のICI+化学療法併用療法が標準となる時代におけるPS 2患者の最適な治療戦略の再検討が挙げられる。本メタ解析は、PS≥2 NSCLC患者のICI一次治療における予後格差を定量化し、患者層別化戦略の必要性を明確化した記念碑的文献である。
方法
検索戦略と研究選択: 本レビューはPRISMAガイドラインに準拠し、MEDLINEデータベース（2020年12月1日データカットオフ）および国際腫瘍学会（ASCO、ESMO、WCLC、AACRなど）の会議議事録を系統的に検索した。検索語には「(NSCLC OR lung cancer) AND (checkpoint inhibitor OR PD-1 OR PD-L1 OR nivolumab OR pembrolizumab OR atezolizumab OR durvalumab OR avelumab) AND first line」などが含まれた。包含基準は、PD-L1発現が50%以上のNSCLC患者に一次治療としてペムブロリズマブ単剤が使用された後ろ向きコホート研究で、PS 0-1とPS≥2の患者比率が明確に記載されているものとした。また、メタ解析に含めるためには、PS不良患者におけるORR、DCR、PFS、OSの少なくとも1つのアウトカムが報告されている必要があった。除外基準は、症例報告、レビュー、非英語論文、重複コホートなどである。
データ抽出とバイアス評価: 2名のレビューア（FFおよびFP）が独立してタイトルと要約をスクリーニングし、適格な論文の全文を評価した。意見の相違は合意または第三者（MT）の仲裁により解決した。患者特性、治療内容、アウトカム測定に関する情報を収集するため、データ抽出フォームが作成された。各研究のバイアスリスクは、Cochrane Risk of Bias Tool for Non-Randomized Studies (ROBINS-I) を用いて評価された。
統計解析: ORRおよびDCRのメタ解析は、Freeman-Tukey変換（アークサイン平方根変換）を用いた加重比例メタ解析により実施され、MedCalc Statistical Software v19.4.1が使用された。研究間の異質性 (heterogeneity) は、Cochran’s Q統計量およびI²統計量で評価された。I²統計量は、研究間のばらつきが異質性によるものか、偶然によるものかを示す指標である。出版バイアス (publication bias) の可能性は、Egger’s testおよびBegg’s testを用いて評価された。
特定の時点でのイベントフリー率（PFSは3、6、12、18ヶ月、OSは6、12、18、24ヶ月）のプールされた確率は、各時点でのリスクのある患者数が記載されている試験のみを対象に計算された。リスクのある患者数が利用できない場合は、Kaplan-Meier生存曲線からイベントフリー率が近似的に推測された。プールされた計算では、各試験で報告されたイベントフリー率は、リスクのある患者数で加重された。統計解析には、ログランク検定やCox回帰分析などの手法が用いられ、ハザード比 (HR) と95%信頼区間 (95% CI) が報告された。