- 著者: D. Planchard, S. Popat, K. Kerr, S. Novello, E. F. Smit, C. Faivre-Finn, T. S. Mok, M. Reck, P. E. Van Schil, M. D. Hellmann, S. Peters; on behalf of the ESMO Guidelines Committee
- Corresponding author: ESMO Guidelines Committee (ESMO Head Office, Lugano, Switzerland)
- 雑誌: Annals of Oncology
- 発行年: 2018
- Epub日: 2018-10-03
- Article種別: Clinical Practice Guideline
- PMID: 30285222
背景
非小細胞肺癌 (NSCLC) は肺癌全体の 80–90% を占め、世界で最も多い癌死因である。2012年には男性で最も多く診断された癌であり、推定120万件の新規症例が世界中で発生した。女性においては、先進国で癌死因の第1位、発展途上国で第2位であった Jemal et al. CACancerJClin 2011。過去 15 年で診療パラダイムは「組織型のみに基づく細胞傷害性化学療法」から「分子診断駆動の個別化治療」と「免疫チェックポイント阻害 (ICI) 」を軸とする多層構造へ大きく変容した。EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600Eなどのドライバー変異、PD-L1発現といった予測バイオマーカーが標準治療選択を左右するようになり、各国・地域で承認薬剤の差も大きいため、エビデンスレベルに基づく統一的指針が必要であった。
喫煙は肺癌の主要な原因であり、世界保健機関 (WHO) は年間159万人の肺癌死のうち71%が喫煙によるものと推定している。しかし、非喫煙者における肺癌の発生も年間約50万人に上り、特にアジア諸国では非喫煙者NSCLCの割合が増加していることが観察されている。これらの新しい疫学データは、「非喫煙関連肺癌」が特定の分子および遺伝的腫瘍特性を持つ独立した疾患として認識されるようになったことを示唆する。この分野における最適な診断および治療戦略については、依然として未解明な部分が多く、さらなる研究が必要である。
診断においては、適切な形態学的および生物学的定義を得るための組織採取が重要であり、ほとんどの治療決定は診断時に採取された検体から得られる情報に依存する。気管支鏡、EBUS (endobronchial ultrasound)、CT下経胸壁針生検などの低侵襲手技が用いられるが、限られた組織量で多様な診断検査が必要となるため、組織の効率的な利用が強調される。しかし、限られた組織検体から複数の分子診断を行うための最適なプロトコルは、依然として確立されていないという課題が残されている。
分子診断の進展により、EGFR変異、ALK再構成、ROS1再構成などのドライバー変異の検出が必須となり、これらの変異は互いに排他的であることが多い。EGFR TKI (tyrosine kinase inhibitor) の登場は、EGFR変異陽性NSCLC患者の治療成績を劇的に改善した Lynch et al. NEnglJMed 2004 Paez et al. Science 2004。しかし、これらの治療に対する耐性メカニズム、特にT790M変異の出現が新たな課題として浮上した。この耐性メカニズムに対する最適な治療戦略の開発は、依然として進行中であり、既存のガイドラインでは十分な指針が不足していた。
PD-L1発現は、免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) の効果予測バイオマーカーとして確立され、特にPD-L1高発現患者に対するペムブロリズマブ単剤療法が一次治療として有効であることが示された Reck et al. NEnglJMed 2016。しかし、PD-L1発現が低い患者や陰性の患者に対する最適な治療戦略、および腫瘍変異負荷 (TMB) などの新規バイオマーカーの役割については、まだ未解明な部分が多い。ICI治療における偽進行 (pseudoprogression) の診断基準もcontroversialな点があり、標準化された評価方法が不足していた。
本ガイドラインは 2002 年初版以降、定期改訂されてきた ESMO 公式診療ガイドラインの 2018 年改訂版で、2016 年版 (Ann Oncol 2016; 27 Suppl 5: v1–v27) を完全に置き換える。この改訂は、急速に進展する治療選択肢に対応し、臨床医が日常診療および多職種カンファレンスで意思決定する際の参照枠組みを提供することを目的とする。特に、免疫療法と標的療法の導入により、治療アルゴリズムが複雑化しており、エビデンスに基づいた明確な指針が不足している状況であった。
目的
転移性 NSCLC を対象に、診断・病理/分子診断・病期分類・全身療法 (一次・維持・耐性後) ・局所療法・支持療法・経過観察に関する標準診療を、ESMO のエビデンスレベル (I–V) と推奨度 (A–E) に基づき体系的に勧告すること。急速に変化する治療環境において、特に分子診断の進歩と免疫チェックポイント阻害剤の導入がもたらす新たな治療選択肢を統合し、最適な患者層別化と治療アルゴリズムを提示する。また、臨床医が日常診療および多職種カンファレンスで意思決定する際の参照枠組みを提供し、患者の予後改善とQoL (Quality of Life) 向上に貢献することを目指す。本ガイドラインは、欧州における承認薬剤の状況も考慮に入れ、地域差を最小限に抑えた包括的な推奨事項を提示することを意図している。特に、EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600Eといったドライバー変異の検査必須化、PD-L1発現レベルに基づく免疫チェックポイント阻害剤の選択基準、および初回治療から耐性後治療に至るまでの治療経路を明確にすることで、臨床現場での意思決定を支援することを目的とする。
結果
診断・組織病理の推奨: 気管支鏡 (診断率 65–88%)、EBUS (75–85%)、CT下経胸壁針生検 (>88%) など低侵襲手技を組合せ、WHO分類に基づき腺癌/扁平上皮癌/NSCLC-NOS (not otherwise specified) に分類する。免疫染色 (TTF1, p40等) の最小パネルで NSCLC-NOS 比率 <10% を目標とし、組織節約を強調することが推奨される [IV, A]。診断には多職種アプローチが不可欠であり、高ボリュームセンターや多職種チームは、より完全な病期分類、ガイドラインへの遵守、生存率の向上において効率的であることが示された。
分子診断の必須項目: すべての進行期 non-squamous NSCLC で EGFR 変異・ALK 再構成・ROS1 再構成検査が必須である [I, A]。EGFR変異はCaucasianで10–20%、Asianでより高頻度であり、Exon 19 deletionとL858Rが約90%を占めるが、Exon 18–21全体カバーが推奨される [III, B]。耐性時T790M検査は必須であり [I, A]、cfDNA (cell-free DNA) 陰性例は組織再生検が推奨される [II, A]。ALK IHC (immunohistochemistry) はFISH (fluorescence in situ hybridization) と同等の代替法として承認された [I, A]。BRAF V600E変異は、first-line BRAF/MEK阻害剤の承認に伴い必須化が進行しており、HER2、MET exon 14、RET、NTRK1はemerging biomarkerとして位置づけられる。次世代シーケンシング (NGS) は、複数の遺伝子変異を同時に検出する効率的な方法として推奨される [III, A]。
PD-L1 検査の必須化と治療選択: 化学療法非適応例および一次治療選択のため、腫瘍PD-L1 IHC検査が必須化された。ペムブロリズマブ (pembrolizumab) の一次単剤適応はTPS (Tumor Proportion Score) ≥50%であり、validated assay (22C3, SP263等) の使用が推奨される。PD-L1発現は、抗PD-1/PD-L1薬剤の臨床的利益の可能性と関連するが、完全なバイオマーカーではない。PD-L1発現が低い患者に対する最適な治療戦略を決定するため、腫瘍変異負荷 (TMB) などの新規バイオマーカーの役割が検討されている。
Stage IV 一次治療のアルゴリズム:
- ドライバー変異陽性例: 対応するTKIが推奨される (EGFR: gefitinib/erlotinib/afatinib/dacomitinib/osimertinib、ALK: crizotinib/ceritinib/alectinib/brigatinib、ROS1: crizotinib、BRAF V600E: dabrafenib + trametinib)。FLAURA試験では、オシメルチニブ (osimertinib) が標準EGFR TKIと比較してPFSを有意に改善した (mPFS 18.9 vs 10.2ヶ月; HR 0.46, 95% CI 0.37–0.57, p<0.0001) [I, A; ESMO-MCBS v1.1 score: 4]。 (Figure 10参照)
- ドライバー変異陰性 PD-L1 ≥50%: ペムブロリズマブ単剤療法が推奨される Reck et al. NEnglJMed 2016 (KEYNOTE-024試験でOS HR 0.6, 95% CI 0.41–0.89, p=0.005) [I, A; ESMO-MCBS v1.1 score: 5]。
- ドライバー変異陰性 PD-L1 <50% かつ non-squamous: プラチナダブレット化学療法 ± ベバシズマブ (bevacizumab)、またはペムブロリズマブ + ペメトレキセド (pemetrexed)/プラチナ併用療法が推奨される (KEYNOTE-189試験でOS HR 0.49, 95% CI 0.38–0.64, p<0.001) [I, A; ESMO-MCBS v1.1 score: 4]。IMpower150試験では、アテゾリズマブ (atezolizumab) + ベバシズマブ + 化学療法の併用が、ベバシズマブ + 化学療法と比較してPFSおよびOSを改善した (mOS 19.2 vs 14.7ヶ月; HR 0.78, 95% CI 0.64–0.96, p=0.02) [I, A]。 (Figure 8参照)
- ドライバー変異陰性 PD-L1 <50% かつ squamous: カルボプラチン (carboplatin)/(nab-)パクリタキセル (paclitaxel) ± ペムブロリズマブが推奨される (KEYNOTE-407試験でOS HR 0.64, mOS 15.9 vs 11.3ヶ月, p=0.0008) [I, A]。 (Figure 19参照)
- 高TMB (Tumor Mutational Burden) 患者: ニボルマブ (nivolumab) + イピリムマブ (ipilimumab) 併用療法が選択肢となる (CheckMate 227試験で高TMB患者のPFS HR 0.58, 97.5% CI 0.41–0.81, p<0.001) [I, A]。
維持・二次治療の推奨: non-squamous NSCLCのペメトレキセド継続維持療法、進行時のドセタキセル (docetaxel) ± ニンテダニブ (nintedanib)/ラムシルマブ (ramucirumab)、二次以降でのニボルマブ/ペムブロリズマブ/アテゾリズマブ (CheckMate-017/057, KEYNOTE-010, OAK試験でOS改善) が推奨される Brahmer et al. NEnglJMed 2015 Borghaei et al. NEnglJMed 2015 Herbst et al. Lancet 2016。これらのICIは、ドセタキセルと比較してOSを改善し、忍容性も良好であった。例えば、CheckMate 017試験では、扁平上皮NSCLC患者 (n=272) においてニボルマブがドセタキセルと比較してOSを改善した (HR 0.59, 95% CI 0.44–0.79, p<0.001)。
EGFR-TKI 耐性後の治療戦略: T790M陽性例にはオシメルチニブが推奨される (AURA3試験でPFS HR 0.30, 95% CI 0.23–0.41, p<0.0001) [I, A; ESMO-MCBS v1.1 score: 4]。陰性例にはプラチナダブレット化学療法が推奨される [I, A]。SCLC形質転換、MET増幅、HER2変化など、組織再生検で同定可能な代替機序の評価も推奨される。
高齢患者およびPS不良患者への考慮: 高齢患者 (70歳以上) においては、PS 0-2で臓器機能が良好な場合、カルボプラチンベースのダブレット化学療法が推奨される [I, A]。PS 2の患者に対しては、化学療法がBSC (best supportive care) と比較して生存期間を延長し、QoLを改善することが示された [I, A]。免疫チェックポイント阻害剤は、PS 2の患者でも考慮できる選択肢である [III, B]。
局所療法/支持療法の適用: Oligoprogressionや脳転移には定位放射線療法 (Stereotactic Radiosurgery, SRS)、骨転移にはデノスマブ (denosumab)/ゾレドロン酸 (zoledronic acid)、症候性脳転移にはWBRT (whole brain radiotherapy)/SRSの選択基準が明示された。
経過観察の推奨: 治療6–12週ごとのCT、年1–2回の総合評価、長期生存例での二次癌スクリーニングが勧告される。RECIST v1.1が病変測定と奏効評価に推奨されるが Eisenhauer et al. EurJCancer 2009、ICI治療における偽進行の可能性も考慮し、irRECIST (immune-related RECIST) などの免疫療法特異的評価基準の役割も言及された。
考察/結論
本 2018 年版 ESMO ガイドラインは、転移性NSCLCの診断と治療におけるパラダイムシフトを反映し、複数の重要な新規推奨を打ち出した。
先行研究との違い: これまでのガイドラインと異なり、本ガイドラインはドライバー変異検査の必須化をEGFR、ALK、ROS1に加えてBRAF V600Eまで拡大した点が特徴である。また、PD-L1発現を軸とする免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) を一次治療に明確に組み込んだ点も、以前の推奨とは対照的である。特に、PD-L1高発現患者に対するペムブロリズマブ単剤療法や、PD-L1発現に関わらないICI併用化学療法、高TMB患者に対するニボルマブ＋イピリムマブ併用療法が新たな標準治療として導入された。
新規性: 本研究で初めて、ALK IHCがFISHと同等の代替法として承認されたことは、日常臨床における検査の簡便化と迅速化に貢献する新規の知見である。また、第3世代EGFR TKIであるオシメルチニブによるT790M耐性アルゴリズムの確立は、EGFR変異陽性NSCLC患者の治療戦略を大きく進展させるものであり、これまで報告されていない治療選択肢を提供する。さらに、限られた組織検体から最大限の情報を得るために、ドライバー検査とPD-L1検査を「two parallel testing streams」として明確に位置づけ、検査優先順位を提示した点は臨床上極めて実用的である。
臨床応用: 本ガイドラインの推奨は、精密医療時代のNSCLC標準診療の参照枠組みとして、その後の2020/2023年改訂への基盤となった。欧州での実装を意識し、ベバシズマブ、ニンテダニブ、ラムシルマブなど欧州承認薬を含めた包括的勧告となっている点は、臨床現場での意思決定に直接的な有用性を持つ。特に、分子診断の徹底と、それに基づく個別化された治療戦略の適用は、患者の予後改善に大きく寄与すると考えられる。
残された課題: 今後の検討課題として、(a) co-mutationやTMBを含む新規バイオマーカーの統合、(b) 第3世代TKI一次治療後の耐性管理、(c) ICI長期responderの最適治療継続期間、(d) oligometastatic病変への局所療法の役割、(e) 稀なドライバー変異 (RET, MET exon 14, HER2など) に対するより特異的な標的治療の開発と臨床的有用性の確立が残されている。これらの課題に対するさらなる研究とエビデンスの蓄積が、将来のガイドライン改訂に不可欠である。
方法
本ガイドラインは、ESMO Guidelines Committee による合意形成型クリニカルガイドラインとして作成された。広範な文献レビューに基づき、各推奨は ESMO の標準的なエビデンスレベル (I–V) と推奨グレード (A–E) で評価された。エビデンスレベルは、I (ランダム化比較試験のメタアナリシスまたは大規模ランダム化比較試験)、II (小規模ランダム化比較試験または強力なデザインの非ランダム化比較試験)、III (非ランダム化比較試験)、IV (症例対照研究またはコホート研究)、V (専門家の意見) に分類される。推奨グレードは、A (強力なエビデンスに基づく強力な推奨)、B (中程度の推奨)、C (弱い推奨)、D (専門家の意見に基づく推奨)、E (エビデンスが不十分なため推奨しない) に分類された。本ガイドラインの作成プロセスは、多職種チーム (腫瘍内科医、放射線腫瘍医、病理医、外科医など) による合意形成を重視し、定期的なレビューと更新が実施された。
重要トピックには「Personalised medicine synopsis table」を併記し、必須/推奨される分子検査と対応治療を一覧化している。このテーブルは、EGFR、ALK、ROS1、BRAFなどのドライバー変異やPD-L1発現といったバイオマーカーに基づく個別化医療の意思決定を支援するために設計された。特に、限られた組織検体から最大限の情報を得るための検査優先順位や、次世代シーケンシング (NGS) の導入に関する推奨も含まれる。分子診断の推奨事項は、各バイオマーカーに対する治療薬の承認状況と臨床的有用性に基づいて決定された。
治療アルゴリズムは、組織型 (扁平上皮癌 vs 非扁平上皮癌)、ドライバー変異の有無、PD-L1発現レベル、患者のPS (Performance Status) および併存疾患に基づいて層別化された。一次治療、維持療法、耐性後治療、局所療法、支持療法、経過観察に関する具体的な推奨が示された。特に、免疫チェックポイント阻害剤の一次治療への導入に関する最新の臨床試験結果 (例: KEYNOTE-024, KEYNOTE-189, IMpower150) が詳細に評価され、推奨に反映された。これらの臨床試験の主要評価項目は、無増悪生存期間 (PFS) と全生存期間 (OS) であり、統計解析にはコックス比例ハザードモデル (Cox proportional hazards model) が用いられ、ログランク検定 (log-rank test) で有意差が評価された。
また、ESMO-MCBS (Magnitude of Clinical Benefit Scale) v1.1スコアを用いて、新規治療法/適応の臨床的有用性が評価された。これは、治療の有効性と安全性を総合的に判断し、患者にとっての真の利益を定量化するためのツールである。本ガイドラインでは、各治療選択肢の推奨度を決定するために、これらのエビデンスと臨床的有用性の評価が統合された。さらに、診断における画像診断の推奨として、造影CT、MRI、PET-CTの役割が明確にされ、RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) を用いた奏効評価が標準として採用された。ただし、ICI治療における偽進行の可能性を考慮し、irRECIST (immune-related RECIST) などの免疫療法特異的評価基準の役割も言及された。本ガイドラインの推奨は、欧州の医療システムにおける承認薬剤の状況も考慮されており、例えば、NCT02574078 (KEYNOTE-024) や NCT02578680 (KEYNOTE-189) のような大規模なランダム化比較試験の結果が重要な根拠となっている。