- 著者: Giuseppe Bronte, Christian Rolfo, Elisa Giovannetti, Giuseppe Cicero, Patrick Pauwels, Francesco Passiglia, Marta Castiglia, Sergio Rizzo, Francesca Lo Vullo, Eugenio Fiorentino, Jan Van Meerbeeck, Antonio Russo
- Corresponding author: Antonio Russo (Department of Surgical and Oncological Sciences, University of Palermo, Italy)
- 雑誌: Critical Reviews in Oncology/Hematology
- 発行年: 2014
- Epub日: 2013-08-16
- Article種別: Review
- PMID: 24041630
背景
EGFR (epidermal growth factor receptor) を標的とする第一世代 EGFR-TKI (tyrosine kinase inhibitor) として gefitinib (Iressa、250 mg/日経口錠) と erlotinib (Tarceva、150 mg/100 mg/25 mg 経口錠) が NSCLC (non-small-cell lung cancer) の standard targeted therapy として承認されてきた (Mok et al. NEnglJMed 2009 の IPASS 試験で gefitinib first-line が chemotherapy より EGFR-mutant NSCLC で優れることが示された)。両剤の作用機序は EGFR の ATP-binding pocket への可逆的 competitive inhibition であり、“oncogene addiction” hypothesis に基づき EGFR activating mutation (exon 19 deletion / L858R 等) を持つ NSCLC に選択的効果を発揮する。化学構造は異なり (gefitinib 446.9 Da vs erlotinib 429.9 Da)、各種臨床試験で両剤は EGFR mutation 陽性集団に対して同等の高 ORR を示してきた (Lynch et al. NEnglJMed 2004 が EGFR activating mutation の発見、Paez et al. Science 2004 が gefitinib 著効例の遺伝学的基盤を確立)。一方、gefitinib は EGFR mutation 陽性患者のみへの適応で承認されているのに対し、erlotinib は EGFR mutation status を問わず second/third-line への適応も持つ (BR.21 試験データ) という規制上の違いも存在する。Pharmacokinetics 面では erlotinib は食事 (高脂肪食) で AUC が大幅増加し空腹時投与が推奨されるなど administration consideration が異なる。さらに獲得耐性機序 (T790M / MET amplification / BIM polymorphism 等) が両剤共通の臨床課題として浮上した。しかし、両剤が “interchangeable” (交換可能)・“complementary” (補完的)・“opposite” (対照的) のいずれの関係にあるかを (1) 分子標的、(2) 薬物動態、(3) 臨床試験成績、(4) 毒性プロファイル、(5) 獲得耐性機序、の 5 軸で包括的に統合した review は手薄であり、患者個別化選択の rationale を統一的に提示する knowledge synthesis が “不足” していた gap in knowledge を埋めることが本 review の motivating goal であった。
目的
Gefitinib と erlotinib という 2 つの第一世代 EGFR-TKI を (a) 分子標的と作用機序、(b) pharmacokinetics (吸収・代謝・clearance)、(c) clinical trials 成績 (first-line / second-line / maintenance / direct comparison)、(d) 毒性プロファイル、(e) 獲得耐性機序 (T790M / BIM polymorphism)、の 5 軸で systematic に比較し、両剤が “interchangeable / opposite / complementary” のいずれの関係にあるかを臨床判断材料として統合提示することを目的とした。
結果
所見1: 分子標的と作用機序の比較 (両剤の共通点と差異): 両剤とも EGFR キナーゼドメインの ATP-binding pocket に可逆的・競合的に binding し、auto-phosphorylation と downstream signaling (RAS-RAF-MAPK 経路、PI3K-AKT 経路) を遮断する (Fig 2, Fig 3)。EGFR mutation のうち約 90% が exon 19 deletion (>20 variant types、最頻が LREA motif 欠失) と exon 21 L858R 点突然変異 (n=2 types) によって占められ、両剤はこれら activating mutation に対して同等の高 affinity を示す。Erlotinib の in vitro IC50 は WT EGFR で 2 nM、L858R 変異 EGFR で 0.02 nM と n=100-fold の mutation-selective affinity 増加を示し、これが clinical mutation-selectivity の構造-pharmacology 基盤である。Cell-based assay では activating mutation 保有 cell が intracellular tyrosine autophosphorylation の constitutively elevated レベルを示し、これら mutant kinase が gefitinib / erlotinib に対する drug affinity を増加することが demonstrated。両剤の作用機序は実質的に “interchangeable” と判定されたが、化学構造の違い (gefitinib quinazoline 骨格 vs erlotinib quinazoline 骨格 + acetylene side chain) が後述の pharmacokinetic differences を生む構造的根拠である。
所見2: 薬物動態の決定的な差異 (pharmacokinetics、PK): 両剤の clinically significant な PK 差異は administration considerations を実質的に異ならせる。(a) 食事の影響: Erlotinib は高脂肪食で n=100% (AUC 最大 2 倍化) の bioavailability 上昇を示すため、空腹時投与 (食事 2 時間前 / 食後 2 時間) が必須。Gefitinib は食事の影響が relatively minimal で摂食状態に関わらず投与可能。(b) CYP 代謝: 両剤とも CYP3A4 主要代謝だが、erlotinib は CYP1A2 でも代謝されるため、heavy smoker では CYP1A2 induction により erlotinib 血中濃度が 15-40% 低下する (gefitinib では CYP1A2 effect が minimal)。(c) Proton pump inhibitor (PPI) 影響: Erlotinib は pH-dependent solubility を示し、PPI 併用で AUC が 46% 低下する重大な相互作用を持つ (gefitinib では PPI による AUC 低下が 11-14% と比較的軽度)。(d) 半減期: erlotinib 約 36 時間 vs gefitinib 約 48 時間で steady-state 到達時間が異なる。これらの PK 差異は同じ adherence pattern でも実際の drug exposure が患者ごとに異なる原因となり、clinical practice での individual drug selection に影響する。
所見3: 臨床試験成績 (first-line / second-line / maintenance / direct comparison): EGFR 変異陽性 NSCLC への first-line treatment では、両剤とも複数の phase III trials で chemotherapy より優れた PFS を示した。IPASS (gefitinib vs carboplatin/paclitaxel、PFS 9.5 vs 6.3 か月、HR 0.48)、WJTOG3405 (gefitinib vs cisplatin/docetaxel、PFS 9.2 vs 6.3 か月、HR 0.49)、NEJ002 (gefitinib vs carboplatin/paclitaxel、PFS 10.8 vs 5.4 か月、HR 0.30)、OPTIMAL (erlotinib vs carboplatin/gemcitabine、PFS 13.1 vs 4.6 か月、HR 0.16)、EURTAC (erlotinib vs platinum-based chemo、PFS 9.7 vs 5.2 か月、HR 0.37) のいずれも EGFR-mutant NSCLC で TKI 優位を示した。Erlotinib は BR.21 試験 (n=731、erlotinib vs placebo の pretreated NSCLC、unselected) で OS HR 0.70 (p<0.001) を示し、EGFR mutation status を問わない second/third-line 適応の根拠を提供。Gefitinib の ISEL 試験 (n=1,692、gefitinib vs placebo、unselected) では OS HR 0.89 (p=0.087) と non-significant で、欧米の一時的な適応制限に繋がった経緯がある。Maintenance setting では erlotinib の SATURN 試験が EGFR-mutant subgroup で PFS 11.4 vs 1.3 か月の dramatic benefit を示した。Direct comparison head-to-head trial は限定的だが、TORCH 試験 (n=760、erlotinib first → chemo second vs chemo first → erlotinib second) では sequence 効果は equivalent であった。
所見4: T790M 変異と BIM polymorphism による予後予測 (key 新規 finding): 両剤共通の獲得耐性機序の最頻は EGFR exon 20 T790M (Thr790Met) 変異で、acquired resistance 症例の 50-60% を占める (Oxnard et al. ClinCancerRes 2011 で 62% と確認)。T790M は EGFR の ATP affinity を増加させ TKI の競合阻害効果を抑制する mechanism として確立 (Yun et al. PNAS 2008)。一方、本 review が highlight した重要 finding は EURTAC trial の subgroup analysis (n=95 patients) で T790M 変異 + BIM (BCL2L11) 発現の組み合わせが予後を 強く予測したこと。具体的に、T790M+ かつ BIM high expression 患者の OS = 40.1 か月 vs T790M+ かつ BIM low/intermediate expression 患者の OS = 15.4 か月 (p = 0.04、2.6-fold difference)。BIM (pro-apoptotic BH3-only protein) は EGFR-TKI 誘導 apoptosis の必須 mediator で、Asian population の 12-21% に存在する “BIM deletion polymorphism” (intron 2 の 2,903-bp deletion) が BIM γ isoform の発現を低下させ TKI 治療抵抗性に寄与することが報告された。これは T790M 単独では予後を一義的に規定せず、BIM polymorphism を含めた multifactorial molecular profile が EGFR-TKI 治療応答性を変調することを示す。
所見5: 副作用プロファイルと用量調整の比較: 両剤の主要 toxicity は皮疹 (acneiform rash、Grade ≥2 in 30-40%) と下痢 (Grade ≥2 in 15-25%) で総じて類似プロファイルを示す。Erlotinib 150 mg/日と gefitinib 250 mg/日の承認用量は薬剤特性に基づき設定され、erlotinib では maximum tolerated dose が選択され toxicity が gefitinib より若干高頻度の傾向。皮疹の severity (Grade ≥2 rash) が erlotinib の clinical response と correlate するとする TRUST 試験 (n⇒6,000) / POLARSTAR 試験 (n⇒10,000) の post-hoc analysis があるが、gefitinib での systematic 確認は limited。ALT/AST 上昇 (hepatotoxicity) は erlotinib で Grade 3/4 約 6%、gefitinib で 3-5% と微妙な差。Interstitial lung disease (ILD) 発生率は日本人で erlotinib 5.8% vs gefitinib 3.5% という観察があり、race-dependent な reporting difference の可能性も含めて慎重な解釈が必要。用量調整は (a) 皮疹 Grade 3-4 → 中断・再開、(b) 下痢 Grade 3-4 → 用量減量、(c) ALT/AST Grade 3-4 → 中断、(d) ILD suspicion → 即時中止、というアルゴリズムが両剤共通。
所見6: Sequential administration と “interchangeable / complementary / opposite” の最終判断: 両剤を sequential に投与する戦略 (gefitinib → erlotinib または erlotinib → gefitinib) の合理性は、両剤が同じ ATP-binding pocket に作用するため cross-resistance が予測される一方、化学構造の違いから secondary clinical activity を示す可能性がある。複数の retrospective cohort で sequence 効果 (one TKI 失敗後の other TKI 投与での ORR 5-12%、PFS 2-4 か月) が報告されたが、prospective randomized data は limited。本 review の結論は、両剤は基本的に “interchangeable” だが “完全に同一ではなく” (not perfectly identical)、薬物動態と毒性プロファイルの差異が患者個別の最適選択を可能にする “complementary” な関係にあるとした。“Opposite” な関係 (一方が他方に劣る) はない。臨床判断のための 5 軸 (efficacy 同等 / PK 差異 / toxicity 微差 / 規制適応差 / sequential 戦略の可能性) を統合した実用 framework を提示した。
考察/結論
① 先行研究との違い: 従来の EGFR-TKI 関連 review は gefitinib または erlotinib のいずれか single drug に焦点を当てるか、両剤を class effect として 同一視する傾向があった。本 review はこれまでの “両剤同等” 認識と異なり、両剤の (a) 分子標的の同等性、(b) pharmacokinetics の決定的差異 (食事・喫煙・PPI 相互作用)、(c) 規制上の適応範囲の差、(d) 毒性プロファイルの微妙な差異、を systematically dissect し、両剤を distinguishable entities として再定義した点で先行 review と相違する。T790M+BIM の予後 stratification frame work は EURTAC subgroup analysis を highlight しており、これまでの “T790M single-marker” 認識と対照的に multifactorial 予後因子の必要性を示した。OPTIMAL / EURTAC / IPASS / WJTOG3405 / NEJ002 などの first-line phase III trials を head-to-head 表形式比較した整理も対照的に先行 review にない貢献。
② 新規性: 本研究で初めて gefitinib と erlotinib の “interchangeable / opposite / complementary” 関係を 5 axes 統合 framework として体系化した点が novel な貢献である。これまで報告されていない integration として、(a) PK 差異 (食事・PPI・CYP1A2) を臨床判断に直接適用する rationale を提示、(b) T790M+BIM の複合 prognostic marker を獲得耐性管理の新規 framework として位置付け、(c) sequential administration の合理性を class-effect と structural difference の両面から論じた、点が新規である。本研究で初めて両剤を “complementary tools for individualized treatment” として臨床医に提示する pragmatic synthesis を提供した。
③ 臨床応用: 本 review の臨床応用上の意義は、(a) EGFR 変異陽性 NSCLC への first-line TKI 選択時に、heavy smoker (CYP1A2 induction) → gefitinib 推奨、PPI 常用者 → gefitinib 推奨、食事管理困難な患者 → gefitinib 推奨、EGFR mutation status 不明な second-line → erlotinib 推奨、という患者特性 × PK の matching rationale を提供、(b) 臨床応用上、T790M 変異検出時には BIM expression も併せて評価し、T790M+BIM high → relatively favorable prognosis、T790M+BIM low/intermediate → aggressive prognosis として治療強度を個別化、(c) Sequential strategy (gefitinib → erlotinib または逆) は cross-resistance が予測されるが retry の選択肢として臨床的応用可能、(d) bench-to-bedside の橋渡しとして PK / drug-interaction / molecular biomarker を統合した individualized prescribing が EGFR-TKI 領域の臨床現場で実践可能となる、という多面的な実臨床貢献にある。
④ 残された課題: 本 review の limitation として、(a) 本論文公開時点 (2014) で afatinib (ARCHER 1050)、dacomitinib、osimertinib (FLAURA) などの第二・第三世代 EGFR-TKI の clinical superiority がまだ確立しておらず、現在の clinical practice 解釈には後続レビューとの併読が必須、(b) T790M+BIM の予後 stratification は subgroup analysis (n=95) であり prospective validation が必要、(c) BIM deletion polymorphism は主に Asian population で報告されており、他人種での generalizability が限定的、(d) Sequential TKI administration の prospective randomized data がほぼなく、retrospective cohort の bias を完全には排除できない、(e) 規制上の適応差は地域 / 時期で変動し、本 review 時点と異なる可能性がある、という複数論点が挙げられる。今後の方向性として、第二・第三世代 TKI 時代の gefitinib / erlotinib の役割再評価 (cost-effectiveness、accessibility の観点)、T790M+BIM 以外の multifactorial biomarker (EML4-ALK / TP53 / KRAS 等) との integration、CYP1A2 / PPI 相互作用を考慮した individualized dosing の prospective evaluation、が future research direction として残されている。Limitation として 本 review は EGFR-TKI のみを扱い、ALK / ROS1 / MET / RET / BRAF 等の他の oncogene-addicted lung cancer subtype については cover していない。
結論: 本 review は gefitinib (250 mg/日) と erlotinib (150 mg/日) を分子標的・薬物動態・clinical trial efficacy・毒性・獲得耐性機序の 5 axes で comprehensive に比較し、両剤が “interchangeable” な class effect を持ちながらも “completely identical” ではなく “complementary” な患者選択ツールであるという pragmatic 結論を示した。Key 知見として T790M+BIM 発現の組み合わせが acquired resistance setting の OS を 40.1 vs 15.4 か月と 2.6-fold で予測する prognostic biomarker として位置付けられた。本 review は erlotinib と gefitinib の rational 個別選択の臨床判断 framework と、T790M+BIM stratification による獲得耐性 management の新規視点を提供した。
方法
該当なし (narrative review)。本論文は明示的な systematic methodology を述べていないが、PubMed および主要な phase III clinical trials データベース (BR.21 / ISEL / IPASS / WJTOG3405 / NEJ002 / OPTIMAL / EURTAC / TORCH / TITAN / SATURN / TRUST / POLARSTAR) と、erlotinib / gefitinib の preclinical pharmacology 研究 (IC50 比較 / CYP 代謝 / ATP-pocket binding kinetics 等) を統合した narrative review として記述されている。Table / Figure による各 axis での比較整理を伴っている。