- 著者: Muskan Agarwal, Alex Liu, Daniel Almquist, Konstantinos Leventakos, Nathan Y. Yu, Blake T. Langlais, Rami Manochakian, Vinicius Ernani
- Corresponding author: Vinicius Ernani (Division of Hematology-Oncology, Mayo Clinic Cancer Center, Phoenix, AZ)
- 雑誌: Cancer
- 発行年: 2023
- Epub日: N/A
- Article種別: Original Article (retrospective single-institution cohort)
- PMID: 37548029
背景
Extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC) は診断時に 70% 超が遠隔転移を伴い、historical な platinum-etoposide doublet では median overall survival (mOS) 10 か月程度に留まっていた。これまでの 2018-2019 年の randomized phase III trial で chemoimmunotherapy (CIT) regimen が成績を有意に改善している — IMpower133 試験 (atezolizumab + carboplatin + etoposide vs chemo 単独、n=403) は mOS 12.3 vs 10.3 か月 (HR 0.70、95% CI 0.54-0.91、p=0.007) を示し (Horn et al. NEnglJMed 2018)、CASPIAN 試験 (durvalumab + platinum-etoposide vs chemo 単独、n=537) も mOS 13.0 vs 10.3 か月 (HR 0.73、95% CI 0.59-0.91、p=0.005) で同方向の結果を再現し (Paz-Ares et al. Lancet 2019)、KEYNOTE-604 (pembrolizumab、n=453) も同方向の傾向を確認した (Rudin et al. JClinOncol 2020)。しかし earlier work で組入れ条件として Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) 0-1 のみが許容され、ECOG PS 2-3 (実臨床で約 30-40% を占める診断時 deconditioning 群) は除外されてきた。これまでの研究で何が足りなかったかと言えば、ES-SCLC で実臨床に最も近い ECOG PS 2-3 群における CIT の efficacy・safety を直接 PS 0-1 群と比較した報告がほぼ皆無であった点 (未解明 gap) であり、ガイドライン (NCCN・ESMO) では PS 不良例に CIT を施行するか化学療法単独に留めるかが明確に示せていない状況であった。
目的
Mayo Clinic Health System (Arizona・Minnesota・Florida 3 拠点) で 2016-2021 年に atezolizumab + carboplatin + etoposide 1 次治療を受けた ES-SCLC 患者を ECOG PS 0-1 (Good PS) vs ECOG PS 2-3 (Poor PS) に分け、(a) overall survival (OS) と progression-free survival (PFS) を Kaplan-Meier 法で primary endpoint として比較、(b) best clinical response (objective response rate; ORR) と treatment-related adverse events を secondary endpoint として比較、(c) ECOG PS 不良群への CIT 適応拡大の実臨床根拠を提示することを目的とした。
結果
Patient characteristics — PS 不良群は baseline で女性比率高く 2 次治療 access が制限される：組入れ n=82 のうち ECOG PS 0-1 群 56 例 (68.3%、うち PS 0 が 8 例 [14.3%]・PS 1 が 48 例 [85.7%])、ECOG PS 2-3 群 26 例 (31.7%、PS 2 が 20 例 [76.9%]・PS 3 が 6 例 [23.1%])。Mean ± standard deviation age は両群とも 67.8 ± 8.6 vs 68.8 ± 7.8 years (p=0.6394) と同等、男性比率 50.0% vs 34.6% (p=0.2370)、白人 96.3%・喫煙者 97.6% も均等 (Table 1)。Metastatic profile (CNS disease 53.6% vs 46.2%、liver disease 60.7% vs 73.1%、platinum-sensitivity 32.1% vs 38.5%) も両群で大きな差なし。一方、後治療 (second-line therapy) 受領率は 55.4% vs 23.1% (p=0.0085) と Poor PS 群で有意に少なく、second progression までの到達も 33.9% vs 11.5% (p=0.0361) と Poor PS 群で少なかった (PS 不良群は first PD 前に死亡または治療中断する例が多いことを反映)。
Primary endpoint — OS は PS 良好・不良で有意差なし：median OS は ECOG PS 0-1 群 10.6 か月 (95% CI 8.4-13.4) vs ECOG PS 2-3 群 9.3 か月 (95% CI 4.9-12.8)、log-rank p=0.2718 で有意差なし (Fig 1)。1.3-fold short あるが CI 重なりが大きく統計的に同等。CIT 全体の mOS は IMpower133 (12.3 か月) よりやや短く、これは Mayo の cohort に PS 2-3 例が 32% 含まれることと、IMpower133 が clinical trial 母集団であることを反映する。
Primary endpoint — PFS も両群で同等：median PFS は Good PS 5.8 か月 (95% CI 4.3-6.0) vs Poor PS 4.1 か月 (95% CI 3.8-6.9)、log-rank p=0.2994 (Fig 2)。1.4-fold short だが CI 重なり広く有意差なし。Disease progression は data cutoff 時点で Good PS 87.5% vs Poor PS 73.1% (PS 不良群は progression 評価到達前死亡が多い)。
Secondary endpoint — 奏効率は数値上 Poor PS 群が高い (early death selection bias 含む)：best clinical response は両群で proportion 比較 p=0.8721 で有意差なし (CR Good 5.4% vs Poor 3.8%、PR 46.4% vs 57.7%、SD 23.2% vs 19.2%、PD 25.0% vs 19.2%)。Objective response rate (ORR = CR + PR) は Good PS 51.8% vs Poor PS 61.5% (p=0.4788) で Poor PS 群がやや高い数値だったが、Poor PS 群で early progressor が response 評価到達前死亡している可能性 (selection bias) があり、この数値は IMpower133 の ORR 60.2% に近く CIT の reproducible な anti-tumor activity を裏付ける。
予後因子の探索的解析 — platinum-sensitive disease と liver metastasis 不在が独立予後：PS 別の primary endpoint と独立に、platinum-sensitive 例 (n=28) は platinum-refractory 例 (n=54) と比較し OS 15.9 か月 (95% CI 10.3-NE) vs 8.1 か月 (95% CI 5.6-10.6)、p=0.0057 と有意に長く (1.96-fold)、PFS も 7.8 か月 vs 4.1 か月、p≤0.001 (1.9-fold) であった。Metastatic liver disease 不在例 (n=29) は存在例 (n=53) より OS 16.7 か月 (95% CI 9.4-NE) vs 9.6 か月 (95% CI 6.7-10.6)、p=0.0009 (1.74-fold)、PFS 7.3 か月 vs 4.9 か月、p=0.0043 (1.49-fold) で有意に良好だった。これらは ECOG PS よりも臓器転移 burden と platinum sensitivity が予後を強く規定することを示唆する。
Safety — Poor PS 群で hospitalization・treatment delay は増加、treatment discontinuation には差なし：Adverse event (AE) による治療中止率は Good PS 12.5% (7/56 例) vs Poor PS 19.2% (5/26 例) で大きな差なし (Table 2)。Dose reduction は 28.6% vs 26.9% で同等。一方、treatment delay (≥1 cycle 遅延) は 35.7% vs 50.0% で Poor PS 群が高く、hospitalization も 19.6% vs 34.6% で高頻度であった。Grade 3-4 cytopenias は両群で multifold 高頻度 (neutrophil count decreased grade 3-4 が 50.0% vs 61.5%、anemia grade 3-4 が 14.3% vs 42.3% で Poor PS 群で 約3倍 高い、white blood cell count decreased grade 3-4 が 26.8% vs 42.3%、febrile neutropenia 5.4% vs 15.4%)。Immune-related adverse event (irAE) は Good PS 39.3% (22/56 例で 38 events)、Poor PS 34.6% (9/26 例で 18 events) と頻度は同等で、Grade 1-2 が hypothyroidism / hyperthyroidism 中心、Grade 3-4 が Good PS 群で 7 events (diabetes mellitus 2 例等)・Poor PS 群で 6 events と PS で大きな差はない。
考察/結論
先行研究との違いと新規性：本研究はこれまでの randomized phase III trial (IMpower133、CASPIAN、KEYNOTE-604) が ECOG PS 0-1 のみを組入れていたのとは異なり、ECOG PS 2-3 (約 32% の組入れ比率) を含む実臨床 cohort で CIT の OS と PFS が PS 良好群と同等であることを直接比較した最初の単施設報告の 1 つである。これまでの PS 別 subgroup 解析は randomized trial の subset (実質的に PS 0-1 内の細分化) や small case series に留まっていたのと相違し、本研究は CIT 全例 atezolizumab で statin treatment policy も均一化された single health system data という新規 (novel) な観察視点を提供する。Platinum-sensitive disease と liver metastasis 不在が PS よりも強い予後因子である点も先行 retrospective study と一致しつつ、CIT 時代でも再確認された。
臨床応用 — PS 2-3 の ES-SCLC に CIT を検討する根拠：本研究の臨床応用 (bench-to-bedside) 上の含意は、ECOG PS 2-3 の ES-SCLC 患者に対しても atezolizumab + carboplatin + etoposide を「PS 不良ゆえ chemo 単独」と一律にせず、organ function (renal/hepatic) と patient preference を踏まえた個別判断で CIT を検討できる、という臨床的意義である。NCCN guideline で PS 2 は CIT の condition 1 categorization、PS 3-4 は best supportive care または attenuated chemo 推奨だったが、本データは PS 3 を含めた拡大検討の予備根拠となる。ただし PS 2-3 群で treatment delay が増加し hospitalization 率も 1.8-fold 高いため、proactive な growth factor support (G-CSF primary prophylaxis) と頻回モニタリングが推奨される。Asia-Pacific や Japan では類似 design の prospective trial (NEJ045A 等) が PS 2 ES-SCLC を対象に CIT efficacy を確認しており、本 Mayo データはそれと相補的に western population での safety signal を補強する。
残された課題 — biomarker・PS 4 拡張・前向き検証：今後の検討事項として、(1) ECOG PS 2-3 群を含む prospective randomized trial (CIT vs chemo 単独 head-to-head with PS stratification) による confirmation、(2) PD-L1 IHC や tumor mutational burden 等の biomarker が PS 不良群でも response を予測するか、(3) PS 4 のような最重度 deconditioning 例での CIT の risk-benefit ratio (本研究では除外)、(4) durvalumab / pembrolizumab regimen での PS 別 efficacy 比較 (本研究は atezolizumab のみ)、(5) frailty index・comorbidity index (Charlson Comorbidity Index、CCI) を組み入れた multidimensional risk stratification、が limitation の延長として今後の研究課題となる。Selection bias の影響 (PS 2-3 group は CIT に耐え得る subset が選ばれている可能性) は retrospective design の本質的限界であり、結果の generalization には注意が必要である。
方法
研究 design：retrospective cohort study (single health system multi-site)。対象：2016 年 1 月-2021 年 1 月に Mayo Clinic Health System 内 (Phoenix・Rochester・Jacksonville) で biopsy 確定 ES-SCLC の診断を受け、age ≥18 years、ECOG PS 0-3、1 次治療として CIT (atezolizumab または durvalumab) + platinum-etoposide を受けた症例。除外：past 5 年以内の SCLC 全身治療歴あり、limited-stage SCLC から rapid progression した症例、化学療法を 2 cycle 以上先行して CIT 追加された症例 (1 cycle 先行は許容)。Data extraction cutoff は 2021 年 9 月。n=82 全例が atezolizumab + platinum-etoposide を受けており、durvalumab 受領例は 0 名であった。Primary endpoints：OS (death from any cause まで) と PFS (radiologic disease progression まで)。Secondary endpoint：best clinical response (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST に基づく ORR・PR・SD・PD 分類)。Statistical methods：patient characteristics は mean ± standard deviation または frequency で記述、群間比較は t-test (連続値) と Fisher exact test (カテゴリ値)、OS/PFS は Kaplan-Meier method + log-rank test、median survival の 95% confidence interval (CI) は log-log 法。p value <0.05 を two-sided test で statistically significant と定義。Statistical software は SAS version 9.4 (SAS Institute Inc.、Cary, NC)。HR 推定値は本論文では report されない (n が small で Cox proportional hazards model が unstable と判断)。