- 著者: Morgensztern D, Besse B, Greillier L, Santana-Davila R, Ready N, Hann CL, Glisson BS, Farago AF, Dowlati A, Rudin CM, Le Moulec S, Lally S, Yalamanchili S, Wolf J, Govindan R, Carbone DP
- Corresponding author: Daniel Morgensztern, MD (Washington University in St. Louis School of Medicine, St. Louis, MO)
- 雑誌: Clinical Cancer Research
- 発行年: 2019
- Epub日: 2019-09-10
- Article種別: Original Article
- PMID: 31506387
背景
小細胞肺癌 (SCLC) は全肺癌の約13-15%を占める高悪性度神経内分泌腫瘍であり、世界で年間18万例以上が新規診断されている Govindan et al. JClinOncol 2006。SCLCは急速な増殖と早期のリンパ節・遠隔転移を特徴とする vanMeerbeeck et al. Lancet 2011。1次治療としての白金製剤とエトポシドを基盤とした化学療法、および近年では免疫チェックポイント阻害薬との併用療法 Horn et al. NEnglJMed 2018 に対する初期奏効率は高いものの、ほとんど全ての患者が6ヶ月以内に再増悪し、5年生存率は極めて低いのが現状である Hanna et al. JClinOncol 2006、Lara et al. JClinOncol 2009。
2次治療として唯一FDAおよびEMAに承認されているトポテカンは、無作為化臨床試験において客観的奏効率 (ORR) が16.9-21.9%、無増悪生存期間 (PFS) 中央値が3.4-3.5ヶ月、全生存期間 (OS) 中央値が7.8-8.7ヶ月と、その効果は限定的である Eckardt et al. JClinOncol 2007、vonPawel et al. JClinOncol 2014。特に、1次治療完了から90日以内に増悪する化学療法抵抗性SCLC患者では、ORRが10%を下回ることが報告されている。3次治療以降のSCLC患者に対しては、世界的に承認された標準治療薬が存在せず、治療選択肢が極めて不足している状況であった。過去のレトロスペクティブ研究では、3次治療化学療法のPFS中央値が2.0ヶ月、OS中央値が4.7ヶ月という厳しい予後が報告されており、この領域における新たな治療法の開発が喫緊の課題として残されていた。近年、CheckMate 032試験では3次治療以降のニボルマブ単剤療法がORR 11.9%、OS中央値5.6ヶ月を示し、奏効持続期間中央値が17.9ヶ月と比較的長かったことが報告されているが Antonia et al. LancetOncol 2016、依然として多くの患者で効果が不十分である。
Delta-like protein 3 (DLL3) はNotchシグナル伝達経路のリガンドの一つであり、ASCL1 (achaete-scute complex homolog 1) の下流エフェクターとして神経内分泌腫瘍の発生に関与することが示唆されている。DLL3はSCLCおよびその他の高悪性度神経内分泌腫瘍において細胞表面に高頻度で発現するが、正常組織での発現はほとんど認められないという特徴を持つ Saunders et al. SciTranslMed 2015。さらに、DLL3の発現は化学療法前後で安定していることが報告されており、抗体薬物複合体 (ADC) の標的として理想的な特性を有すると考えられていた。
Rovalpituzumab tesirine (Rova-T) は、抗DLL3ヒト化IgG1抗体SC16に、プロテアーゼ切断可能なリンカーを介してピロロベンゾジアゼピン (PBD) ダイマー毒素 (SC-DR002、別名D6.5) を結合させたADCである。Rova-TはDLL3発現細胞に選択的に結合し、細胞内に取り込まれた後、プロテアーゼによる切断で毒素を放出する。放出されたPBDダイマーはDNAのマイナーグルーブに結合し、共有結合付加体を形成することでDNA複製を阻害し、G2-M期での細胞周期停止とアポトーシスを誘導する。第I相試験 (SCF0013) では、DLL3高発現 (腫瘍細胞の50%以上が陽性) SCLC患者において、独立評価によるORRが31%という有望な結果が示唆されていた。この結果を受け、より大規模な第II相試験であるTRINITY試験が、Rova-Tの有効性と安全性を評価する目的で計画された。しかし、第I相試験の患者数は限られており、DLL3発現レベルの定義や患者選択基準が異なる可能性があり、大規模試験での再現性が未解明であった。このギャップを埋めるため、本試験はDLL3発現再発難治性SCLC患者におけるRova-Tの臨床的有用性を検証することを目的とした。
目的
本研究の目的は、DLL3発現再発難治性小細胞肺癌 (SCLC) 患者（少なくとも2レジメン以上の前治療歴があり、主として3次治療以降の患者）を対象として、Rovalpituzumab tesirine (Rova-T) 0.3mg/kgを6週毎に投与する治療の有効性および安全性を評価することである。主要評価項目は、独立中央画像評価 (CRA) による客観的奏効率 (ORR) と全生存期間 (OS) と設定された。副次評価項目としては、奏効持続期間 (DOR)、無増悪生存期間 (PFS)、疾患制御率 (DCR) が含まれる。さらに、DLL3高発現（腫瘍細胞の75%以上がDLL3陽性）患者におけるサブグループ解析を実施し、DLL3発現レベルがRova-Tの有効性に与える影響を評価することも目的とした。本試験は、第I相試験で示唆されたRova-Tの有望な抗腫瘍活性が、より大規模な患者集団において再現されるか、またその安全性プロファイルが許容可能であるかを明らかにすることを目指した。特に、3次治療以降のSCLC患者に対する標準治療が存在しない状況において、Rova-Tが新たな治療選択肢となり得るかを検証することが重要な目的であった。
結果
患者背景: 2016年3月7日から2017年6月2日までに339例の患者が登録され、少なくとも1回のRova-T投与を受け、有効性および安全性解析の対象となった (Figure 1)。患者の年齢中央値は62歳 (範囲 24-86歳) で、男性が50%、ECOG PS 1が77%を占めた。前治療歴は2ラインが261例 (77%)、3ライン以上が78例 (23%) であった。1次治療に対する感受性 (治療中止から90日以上の治療フリー期間) を有する患者は248例 (73%) であった。全患者が白金製剤を含む治療歴を有し、トポテカン前治療歴が133例 (39%)、PD-1阻害薬前治療歴が58例 (17%) であった。脳転移の既往がある患者は134例 (40%) であった。DLL3発現状況は、ウサギ抗体IHCアッセイにより、DLL3高発現 (≥75%) が238例 (70%)、DLL3陽性 (≥25%) が287例 (85%) であった。追跡期間中央値は19.1週 (範囲 0.6-90.6週) であった。
奏効率 (主要評価項目): 全患者 (n=339) における独立中央画像評価 (CRA) による客観的奏効率 (ORR) は12.4% (95% CI 9.1-16.4%) であった。内訳は完全奏効 (CR) 0.6%、部分奏効 (PR) 11.8%であった。DLL3高発現患者 (n=238) におけるORRは14.3% (95% CI 10.1-19.4%) であり、DLL3陽性患者 (n=287) では13.2% (95% CI 9.5-17.7%) であった (Table 2)。これらの結果は、本試験で仮説設定されたORR 25%を大幅に下回り、第I相試験で示唆された31%とも大きく乖離した。未確認奏効を含む最良総合奏効率 (Best overall response rate) は、全患者で20.1% (95% CI 15.9-24.7%) であった。再治療を受けた20例ではCR/PR達成者はおらず、13例が安定病変 (SD) を示した。 3次治療患者 (n=261) のみを対象とした事後解析では、ORRは全体で13.0%、DLL3高発現患者で15.8%、DLL3非高発現患者で6.3%であった。DLL3高発現は3次治療患者における奏効率をわずかに改善する傾向を示したが、OSへの明確な影響は認められなかった。
生存期間 (主要評価項目): 全患者 (n=339) における全生存期間 (OS) 中央値は5.6ヶ月 (95% CI 4.9-6.1ヶ月) であった (Table 2)。DLL3高発現患者 (n=238) におけるOS中央値は5.7ヶ月 (95% CI 4.9-6.7ヶ月) であり (Figure 2A)、DLL3陽性患者 (n=287) では5.8ヶ月 (95% CI 5.1-6.7ヶ月) であった。DLL3高発現患者でのOSは全患者とほぼ同等であり、DLL3高発現による予後改善効果は認められなかった。 CheckMate 032試験における3次治療以降のニボルマブ単剤療法と比較すると、Rova-TのOS中央値5.6ヶ月はニボルマブのOS中央値5.6ヶ月と数値上は同等であったが、ニボルマブの奏効持続期間中央値が17.9ヶ月であったのに対し、Rova-TのDORは4.0ヶ月と短く、奏効の質において劣る結果であった。
副次評価項目: 全患者におけるCRAによる無増悪生存期間 (PFS) 中央値は3.5ヶ月 (95% CI 3.0-3.9ヶ月) であった (Table 2)。DLL3高発現患者ではPFS中央値3.8ヶ月 (95% CI 3.2-4.1ヶ月) であった (Figure 2B)。奏効持続期間 (DOR) 中央値は、全患者で4.0ヶ月 (95% CI 3.0-4.2ヶ月)、DLL3高発現患者で3.7ヶ月 (95% CI 2.9-4.2ヶ月) であった。疾患制御率 (DCR) は、全患者で69.6% (95% CI 64.4-74.5%)、DLL3高発現患者で73.5% (95% CI 67.4-79.0%) であった。
安全性プロファイル: 治療関連有害事象 (TEAE) は335例 (99%) で報告され、薬剤関連TEAEは308例 (91%) であった (Table 3)。Grade 3-5のTEAEは213例 (63%) で発生し、Grade 5 (死亡) のTEAEは34例 (10%) で、うち薬剤関連死亡は10例 (3%) であった。薬剤関連のGrade 3-4の重篤なTEAEは100例 (30%) で報告された。 Rova-Tに特有の注目すべき有害事象 (TEAEs of special interest) としては、胸水貯留109例 (32%、Grade ≥3: 21例5%、うち3例がGrade 5の死亡事象)、心嚢水貯留51例 (15%、Grade 3-4: 12例4%、うち3例が心タンポナーデ)、浮腫129例 (38%、Grade 3: 17例4%)、皮膚反応182例 (54%、Grade 3: 28例8%、大部分が光線過敏反応)、血小板減少74例 (22%、Grade 4: 21例6%) が挙げられる。最も頻繁に報告されたTEAEは、疲労 (38%)、光線過敏症反応 (36%)、胸水貯留 (32%)、末梢性浮腫 (31%)、食欲減退 (30%) であった。 低アルブミン血症は53例 (16%) で観察され、浮腫、胸水、心嚢水に先行して発生するケースが認められた。これは、PBDダイマー毒素のリンカーが早期に解離し、全身に毒素が放出されることによる毛細血管漏出症候群様の病態を示唆する可能性が指摘された。TEAEsによる治療中止は33例 (10%)、用量減量は24例 (7%)、用量中断は32例 (9%) で発生した。
考察/結論
先行研究との違いとDLL3発現評価の課題: TRINITY試験で示されたRova-TのORR 12.4%およびOS中央値5.6ヶ月は、第I相試験で報告されたORR 31% (DLL3 ≥ 50%の探索的サブグループ) から大幅に低下した。この乖離の要因として、いくつかの可能性が考えられる。第一に、患者集団の相違が挙げられる。第I相試験は2次・3次治療の患者が混在していたのに対し、TRINITY試験は3次治療以降の患者が主体であり、より治療抵抗性の高い集団であった可能性がある。第二に、DLL3発現を評価するIHCアッセイの変更が影響した可能性がある。第I相試験ではマウス抗体アッセイが用いられたが、TRINITY試験の最終解析では市販化を目的としたウサギ抗体アッセイが使用され、異なるカットオフ値 (DLL3高発現 ≥ 75%) が適用された。しかし、DLL3高発現患者 (≥75%) に限定しても奏効率やOSの顕著な改善が見られなかったことは、DLL3発現率単独での患者選択の限界を示唆している。第I相試験での高いORRは、小規模な探索的コホートにおける選択バイアスや偶然の要素を反映していた可能性も否定できない。これらの結果は、これまでのDLL3発現評価方法がRova-Tの有効性を正確に予測する上で不十分であったことを示唆しており、先行研究の結果と対照的である。
新規性とDLL3標的ADCの毒性機序: Rova-Tに特有の毒性プロファイル (光線過敏症、胸水、心嚢水、浮腫、低アルブミン血症) は、PBDダイマー毒素のリンカーが早期に解離し、全身に毒素が曝露されることが主な原因であると考えられる。DLL3は正常組織にはほとんど発現しないため、標的を介した毒性 (target-mediated toxicity) は考えにくい。むしろ、遊離した毒素が周囲の細胞に影響を与えるバイスタンダー効果や、細胞外酵素によるリンカーの早期切断がこれらの毒性に寄与している可能性もある。PBDダイマー単剤であるSJG-136の第I相試験で、患者の62%に遅発性の血管漏出症候群が発現したという既報の報告は、本研究で観察された毛細血管漏出症候群様の病態と整合する。これは、Rova-Tの毒性がPBDダイマーの特性に起因する可能性が高いことを示唆している。本研究で初めて、Rova-Tの特有な毒性プロファイルがPBDダイマー毒素の全身曝露に起因する可能性を大規模臨床試験データに基づいて示唆したことは新規な知見である。
臨床的意義と先行治療との比較: TRINITY試験のORR 12.4%およびOS中央値5.6ヶ月という結果は、CheckMate 032試験における3次治療以降のニボルマブ単剤療法 (ORR 11.9%、OS中央値5.6ヶ月) と数値上はほぼ同等である。しかし、ニボルマブの奏効持続期間中央値が17.9ヶ月であったのに対し、Rova-TのDORは4.0ヶ月と短く、奏効の質において劣る。レトロスペクティブ研究で報告された3次治療化学療法 (PFS中央値2.0ヶ月、OS中央値4.7ヶ月) と比較すると、Rova-Tは数値上わずかな改善を示しているが、本試験がシングルアームデザインであるため、直接的な比較は困難である。本研究は、SCLCにおいてDLL3が初の腫瘍特異的バイオマーカーとして確立されたという点で臨床的意義を持つ。DLL3発現はSCLC患者の約85%に認められ、正常組織での発現が低いことから、DLL3標的治療の概念自体は依然として臨床的有用性を持つと考えられる。
残された課題と今後の方向性: TRINITY試験の結果を受け、2次治療におけるRova-Tとトポテカンを比較する第III相MERU試験は、Rova-T群でOSが劣ることが判明し早期中止となった。また、維持療法や免疫チェックポイント阻害薬との併用開発も有効性を示せずにRova-Tの開発は中止された。これは、Rova-TのPBDダイマー毒素の全身曝露による毒性プロファイルと、期待された抗腫瘍活性の限定性が主な要因である。しかし、DLL3標的治療の概念は、その後、二重特異性T細胞誘導抗体 (BiTE: bispecific T-cell engager) であるタルラタマブ (tarlatamab、旧AMG757) に引き継がれた。タルラタマブは、第II相DeLLphi-301試験において、3次治療以降のSCLC患者でORR 40%、OS中央値13.3ヶ月という大幅に改善された成績を報告し、2024年にFDA承認を取得した。ADCとBiTEでは、同一標的への結合様式やエフェクターメカニズムが根本的に異なる。Rova-TがPBD毒素を介した直接的な細胞殺傷を目指したのに対し、タルラタマブはT細胞を腫瘍細胞にリダイレクトすることで免疫介在性の細胞殺傷を誘導する。このアプローチの違いが、奏効率と毒性の差を説明すると考えられる。今後の検討課題として、DLL3発現量を超えた真のバイオマーカーの同定 (DLL3 IHC高値だけでは患者選択が不十分である可能性) と、SCLCの多様なサブタイプ (ASCL1 high型が主体だが、NEUROD1/YAP1/POU2F3サブタイプなど) とDLL3発現および治療感受性の関連を解明することが残されている。また、タルラタマブと化学免疫療法の組み合わせや、再発SCLC全体の予後改善を目指した1次治療からの継続的な免疫活性化戦略が今後の重要な研究方向性である。
方法
試験デザインと患者選択: 本研究は、オープンラベル、シングルアームの第II相臨床試験 (TRINITY、ClinicalTrials.gov登録番号: NCT02674568) として実施された。2016年3月7日から2017年6月2日の期間に、合計1,358例の患者がスクリーニングされ、そのうち339例 (25%) が適格と判断され登録された。
適格基準: 登録された患者は、以下の主要な適格基準を満たす必要があった。年齢18歳以上、組織学的に確認された進行期のDLL3陽性SCLC、RECIST v1.1基準に基づく測定可能病変、白金製剤ベースのレジメンを含む少なくとも2レジメン以上の前治療歴、ECOGパフォーマンスステータス0-1、安定したまたは治療不要な中枢神経系転移、および十分な血液学的、肝機能、腎機能。主要な除外基準には、制御されていない高血圧や糖尿病、臨床的に有意な肺疾患や神経疾患、過去6ヶ月以内の脳血管イベント、不安定狭心症、心筋梗塞、NYHAクラスIII-IVの心症状、最近または進行中の重篤な感染症、過去3年以内に寛解していない他の浸潤性悪性腫瘍、PBDベースの薬剤への過去の曝露などが含まれた。
DLL3発現の評価: 患者の登録は、当初、治験薬使用のみ (IUO) のマウス抗体免疫組織化学 (IHC) アッセイを用いて、腫瘍細胞の1%以上がDLL3陽性であることを基準として実施された。しかし、試験期間中に市販化を目的とした新しいウサギ抗体IHCアッセイ (Ventana SP347) が開発され、最終解析にはこのウサギ抗体アッセイが用いられた。この新しいアッセイでは、DLL3陽性は腫瘍細胞の25%以上、DLL3高発現は75%以上が陽性と定義された。登録患者339例中、238例 (70%) がDLL3高発現、287例 (85%) がDLL3陽性、28例 (8%) がマウスアッセイで陽性だがウサギアッセイで陰性という不一致 (discordant) の結果を示し、24例 (7%) は検体不足のためDLL3ステータスが不明であった。
治療プロトコル: 全患者はRova-T 0.3mg/kgを30分かけて静脈内投与され、これを6週間に1回のサイクルで計2サイクル実施した。初期治療を許容し、安定病変 (SD) 以上の疾患コントロールを達成した患者には、最大2サイクルの再治療 (retreatment) が許可された。再治療の条件として、2回目の投与から少なくとも12週間後にCRAで確認された進行病変 (PD) があり、再治療前に他の抗癌治療を受けておらず、グレード2以上の浮腫またはグレード3以上の胸水・心嚢水がないことが求められた。全ての患者には、Rova-T投与前日から3日間、デキサメタゾン8mg/日を前投薬として経口投与した。Rova-Tに関連する皮膚の光線過敏症のリスクがあるため、患者には広域スペクトル日焼け止め (SPF ≥ 30) の使用、保護衣の着用、広いつばの帽子とサングラスの使用、および日光曝露の回避が指導された。
評価項目と統計解析: 主要評価項目はCRAによるORRとOSであった。副次評価項目はDOR、PFS、疾患制御率 (DCR) であった。ORRは、その後の抗癌治療または再治療を受ける前に、完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) が確認された患者の割合と定義された。OSは初回治療日からあらゆる原因による死亡日までの期間、DORは初回奏効日からPDまたは死亡までの期間、PFSは初回治療日からPDまたはあらゆる原因による死亡日までの期間と定義された。OSおよびPFSの中央値とその95%信頼区間 (CI) は、Kaplan-Meier法を用いて推定された。本試験はSimonの2段階デザインに基づき、ORR 25%を目標設定としてサンプルサイズが決定された。第1段階で60例中9例 (15%) 以上がCRまたはPRを達成した場合、第2段階でさらに63例のDLL3高発現患者の登録が許可された。3次治療以降のSCLC患者における比較対照データが不足していたため、OS中央値の目標値はプロトコルに明記されなかった。本シングルアーム試験では仮説検定は実施されなかった。データカットオフは2018年1月19日であった。