- 著者: Giuseppe Frasci, Pasquale Comella, Ignazio Carreca, Giuseppe DeCataldis, Domenico Muci, Cosimo Brunetti, Anna Russo, Sergio Palmeri, Roberta D’Aniello, Renato Giordano, Massimiliano D’Aiuto, Giuseppe Comella
- Corresponding author: Giuseppe Frasci (Division of Medical Oncology A, National Tumor Institute, Naples, Italy)
- 雑誌: Oncology
- 発行年: 2005
- Epub日: 2005-07-07
- Article種別: Original Article
- PMID: 16015038
背景
肺癌は西洋諸国において依然として最も重要な健康問題であり、癌関連死の最も一般的な原因である。小細胞肺癌 (SCLC) は全肺癌の約25%を占め、これらの患者の大多数は診断時に進行した病態 (extensive disease, ED) であることが多い (Landis et al. 1998)。1970年代以来、小細胞癌の化学療法に対する感受性が示され、治癒の可能性が期待されたが、実際には治療の進展は限定的である (Johnson et al. 1990)。過去20年以上にわたり、さまざまな化学療法の組み合わせが試みられたが、患者の予後は依然として不良であり、中央値の生存期間は1年未満であることが多い。プラチナ製剤、アントラサイクリン、VP16 (etoposide) を含む治療法が主流となっているが、異なるレジメン間の抗腫瘍効果において顕著な差異は報告されていない。北米での過去20年間のランダム化試験のレビューでは、プラチナ含有レジメンが非プラチナ含有レジメンに比べて約2ヶ月の生存メリットをもたらすことが示唆されている (Chute et al. 1999)。
化学療法の投与強度 (dose intensity) が治療効果に重要であることが示されており、特に乳癌においては高い効果が確認されている (Hryniuk and Bush 1984)。Hryniuk と Bush による先駆的研究により、用量強度の重要性が初めて実証され、その後多くの腫瘍に適用されてきた。CODE (cisplatin-vincristine-doxorubicin-etoposide) レジメンなどの週1回投与による高用量強度化学療法は第II相試験で有望な結果を示したが、その後の第III相試験では期待された改善が確認されなかった (Murray et al. 1999)。しかし、SCLCにおいては投与強度の増加が生存期間に及ぼす影響が十分に検証されていないことが課題である。高用量強度化学療法がSCLCの予後を改善するという明確なエビデンスが不足しており、この知識のギャップを埋める必要がある。
最近、パクリタキセル (paclitaxel) は SCLC に対して有望な活性を示す新規薬剤として注目されている。単剤投与の第II相試験では、未治療の進行期患者において34%から41%の奏効率が報告されている (Ettinger et al. 1995)。シスプラチン (またはカルボプラチン) とエトポシドとの併用でも有望な初期成績が得られている (Glisson et al. 1998; Hainsworth et al. 1997; Kelly et al. ClinCancerRes 2001)。さらに、週1回の短時間 (1時間または3時間) 投与により、用量強度を劇的に増加させることが可能であり、毒性は許容範囲内に留まることが報告されている (Akerley et al. 1998; Fennelly et al. 1997; Sikov et al. 1998)。顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF) の支持療法により、骨髄抑制を管理しながらより高い用量強度を達成することが可能になった。これまでの報告では、週1回のシスプラチン-パクリタキセル-トポテカン併用療法は81%の奏効率を示したが、完全奏効率は22%に留まり、第III相試験への進展は見送られた (Frasci et al. BrJCancer 2001)。一方、進行乳癌患者を対象とした研究では、G-CSF支持下での週1回投与 (パクリタキセル120 mg/m²、エピルビシン50 mg/m²、シスプラチン30 mg/m²) が安全であることが確認され、3週間での累積用量はこれらの薬剤について標準的アプローチの約2倍の用量強度を達成している (Frasci et al. 2000)。
しかし、進行小細胞肺癌患者に対して週1回の高用量強度 PET (cisplatin-epirubicin-paclitaxel) 併用療法が実際に生存期間を改善するかどうかについては、これまで報告されていない。本研究は、G-CSF サポート下での週1回投与が従来の標準的化学療法と比較して、奏効率および生存期間の改善をもたらすかどうかを検証することを目的として企画された。この領域における知識のギャップは、高用量強度化学療法がSCLCの予後を改善するという明確なエビデンスが不足している点にある。
目的
本研究の目的は、化学療法未治療の進行小細胞肺癌 (ED-SCLC) 患者に対して、顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF) サポート下での週1回のシスプラチン-エピルビシン-パクリタキセル (PET) 併用療法の抗腫瘍効果および安全性を評価することである。具体的には、本レジメンが従来の標準的化学療法と比較して、生存期間の改善をもたらすかどうかを検証することを主要な目標とした。また、完全奏効率 (CR rate) を主要評価項目として設定し、この新規併用療法が臨床的に有用であるかどうかを判定することを目指した。本研究では、30% の CR 率を目標値として設定し、最低関心レベルとして 10% の CR 率を設定した。Simon の2段階最適設計に従い、この併用療法が更なる評価に値すると判断するために、36 患者中少なくとも 7 例の CR が必要であるとされた (α = 0.05; 1-β = 90%)。さらに、高用量強度化学療法に伴う血液学的および非血液学的毒性の発現パターンを詳細に評価し、G-CSF支持療法の有効性を検証することも重要な目的であった。本研究は、用量強度を増加させた化学療法がED-SCLC患者の予後を改善できるかという未解明な課題に取り組むものであった。
結果
患者特性と治療実施: 2000年4月から2002年3月の間に39名の患者が本研究に登録された (Table 1)。患者の内訳は男性 n=34、女性 n=5 であった。中央値年齢は66歳 (範囲43-78歳) で、Zubrod performance status 2の患者が n=8 (20%) であった。診断時に臨床的に無症状の脳転移が n=9 (23%) に認められ、乳酸脱水素酵素 (LDH) 値が上昇していた患者は n=24 (61%) であった。また、n=25 (64%) の患者は3箇所以上の転移部位を有していた。合計354サイクルの化学療法が投与された。n=33の患者が少なくとも6サイクルを完了し、奏効評価の対象となった。n=6の患者は最初の6サイクルを完了しなかった。その理由は、疾患進行 (n=3)、遷延性好中球減少症 (n=1)、患者の拒否 (n=2) であった。これらの患者はすべて治療失敗として扱われた。
奏効率と生存期間: 全39名の患者が奏効評価に含まれた (intent-to-treat ベース)。完全奏効 (CR) は n=8 (21%)、部分奏効 (PR) は n=22 (56%) であり、全体の客観的奏効率 (ORR) は77% (95% CI = 65-89%) であった (Table 2)。8例のCRはすべて最初に登録された36名の患者で達成された。5例のCRは6サイクル後に達成され、別の3名の患者では6サイクル後に残存腫瘍が認められたが、12サイクルまでに消失した。25名の奏効患者が計画された12サイクルの化学療法を受けた。4名の患者では重度の疲労 (n=2)、末梢神経障害 (n=1)、または患者の拒否 (n=1) のため化学療法が中止された。中央値追跡期間は14ヶ月 (範囲7-28ヶ月) であり、追跡期間中に24例の死亡が発生した。中央値無増悪生存期間 (PFS) は7ヶ月、中央値全生存期間 (OS) は11ヶ月 (95% CI 7-14ヶ月) であった (Figure 1)。1年および2年の生存率はそれぞれ45% および 24% であった。CRを達成した患者の1年生存率は63%であり、PRを達成した患者では51%、奏効しなかった患者では29%であった。
予後因子と脳転移: Performance status 2 の n=8の患者では、全体で2例の主要奏効 (25%) が記録され、CRは認められなかった。これに対し、performance status 0-1 の患者では奏効率がより高かった。Performance status 2 の患者は、より良好な performance status を有する患者 (中央値13ヶ月) と比較して、有意に短い中央値生存期間 (6ヶ月) を経験した (HR 1.85, 95% CI 0.95-3.60, p=0.071)。診断時にLDH値が上昇していた n=24の患者では、中央値生存期間は7.5ヶ月であり、LDH値が正常であった患者 (14ヶ月) と比較して有意に短かった (HR 1.92, 95% CI 1.05-3.51, p=0.034)。脳転移を有する n=9の患者の中央値生存期間 (9.5ヶ月) は、脳転移がない患者 (13ヶ月) と比較してやや短かった。脳転移を有する9名の患者のうち6名が6サイクル後に主要な全身奏効を達成したが、これらの患者のいずれも脳転移の主要な退縮を示さなかった。その後、これら6名の患者は全脳放射線療法を施行された。
第2選択化学療法: 全体で n=18の患者が第2選択化学療法を受けた。n=12の患者にはカルボプラチン-エトポシド併用療法が投与され、2例のPRが達成された (いずれもPET第1選択化学療法に奏効した患者)。n=6の患者にはドセタキセル-イリノテカン併用療法が投与され、3例のPRが達成された (1例は第1選択化学療法後に進行した患者)。
血液学的毒性: 治療中に毒性関連死亡は認められなかった。好中球減少性発熱は9サイクル後に1例のみ記録された。全体で、3度または4度の好中球減少症は n=10 (25%) および n=4 (10%) の患者に発生した。血小板減少症はより軽度であり、3度または4度は n=3の患者に認められた。貧血は特に6サイクル以上を受けた患者で頻繁であった。ヘモグロビン値が11 g/l未満に低下した患者は n=38/39であり、n=8 (20%) の患者では濃厚赤血球輸血が必要であった (Table 3)。
非血液学的毒性: 非血液学的毒性は相当な頻度で認められた。嘔吐は一般的であり、n=9の患者で重度であった。食欲不振は通常発生し、n=7の患者で重度であった。全体で n=15の患者が下痢に罹患し、3例では薬剤用量の25%減量が必要であった。口内炎は合計 n=22の患者に観察され、n=4でそれが3度または4度であった。重度の疲労は n=7の患者に発生し、2例では治療の最終的な中止につながった (両患者とも最初の6サイクル後に奏効していた)。神経学的毒性は大多数の患者では問題ではなかった。軽度の末梢知覚異常は n=10 (25%) の患者に発生し、追加の n=4 (10%) の患者では2度の神経毒性が観察された。3度末梢神経障害を示した患者は1名のみであり、治療完了後に末梢神経障害の悪化を訴えた。関節痛および筋肉痛などの筋骨格症状は相当な頻度で発生し、全体で n=19 (51%) の患者に発生したが、これらは一過性であり、決して重度ではなく、抗炎症薬に良好に反応した。これらの症状はほとんどの場合G-CSF投与に関連していると考えられた。腎毒性は稀であり、クレアチニン血清値の軽度で一過性の上昇に関連した4サイクルのみであった (Table 3)。
考察/結論
先行研究との違い: 本研究は、G-CSFサポート下での週1回の高用量強度 PET 併用療法が進行小細胞肺癌患者において、従来の標準的化学療法と比較して有意な生存改善を示さないことを明らかにした。本研究で観察された奏効率 (77%) および中央値生存期間 (11ヶ月) は、より低い用量強度を用いた標準的でより低侵襲的なアプローチで報告されたものと同等であった。これは、投与強度の増加が必ずしも生存期間の改善に直結しないことを示唆している。過去20年間の大規模ランダム化試験の総説では、高用量化学療法により中央値生存期間で約2ヶ月の利益が得られる可能性が示唆されていたが、本研究ではそのような改善は観察されなかった (Tijan-Heijenen et al. 2002)。最近の EORTC 大規模ランダム化試験では、G-CSF サポート下でのドキソルビシン高用量投与も進行期 SCLC 患者の予後を改善しなかったことが報告されており (Ardizzoni et al. 2002)、本研究の知見と対照的である。また、Pujol et al. JNatlCancerInst 2001 の研究では、エピルビシンとシクロホスファミドの追加により奏効率と生存期間の改善が報告されたが、その差は本研究のPET療法と同様に限定的であった。
新規性: 本研究で初めて、G-CSF サポート下での週1回の PET 療法が進行小細胞肺癌患者において評価された。本レジメンは、3週間にわたるパクリタキセルおよびエピルビシンの累積用量が標準的アプローチの約2倍の用量強度を達成するという新規な特徴を有していた。しかし、この高用量強度アプローチが従来の治療法と同等の効果しか示さないことは、SCLC の治療生物学に関する重要な知見である。本研究は、単なる用量強度の増加だけでは進行期 SCLC の予後を改善できないことを初めて系統的に示した。これまで報告されていない知見として、週1回投与による高用量強度化学療法の限界が明確に示されたことは、今後の SCLC 治療戦略の開発に重要な示唆を与える。
臨床応用: 本知見は、進行小細胞肺癌における治療戦略の見直しに直結する臨床的意義を有する。高用量強度化学療法が生存改善をもたらさない場合、臨床現場では患者の生活の質 (quality of life) と毒性プロフィールのバランスを慎重に評価する必要がある。本研究で観察された重度の非血液学的毒性 (嘔吐、食欲不振、口内炎、疲労) は、患者の日常生活に実質的な影響を及ぼす可能性があり、生存期間の改善が得られない場合、その臨床的有用性は限定的である。したがって、本レジメンは臨床試験の枠組み外での使用は推奨されない。一方、脳転移を有する患者では全身奏効は得られたが脳転移の退縮は認められず、中枢神経転移に対する薬剤の浸透性が限定的であることが示唆された。臨床応用の観点からは、SCLC 患者の治療選択において、単純な用量強度の増加よりも、新規薬剤の開発や異なる作用機序を有する薬剤の組み合わせが重要であることが示唆される。
残された課題: 今後の検討課題として、異なる化学療法レジメンとの直接比較や、より長期的なフォローアップが求められる。特に、他の新規薬剤 (イリノテカンなど) との併用効果を検討することが重要である。本研究では第2選択療法としてイリノテカン-ドセタキセル併用療法を6名の患者に投与し、3例の PR が得られたことは興味深い (Frasci et al. 2002)。今後、このレジメンを第1選択療法として評価することで、生存期間の改善が得られるかどうかを検証する必要がある (Noda et al. NEnglJMed 2002)。また、分子生物学的マーカーに基づいた患者選別により、高用量強度化学療法の恩恵を受ける患者集団を同定することも重要な課題である。さらに、G-CSF サポート下での異なる投与スケジュール (例えば、隔週投与) の検討も有用かもしれない。本研究の limitation として、症例数が比較的少ないこと (n=39)、単一施設での実施であること、および対照群がないことが挙げられる。今後は、多施設共同ランダム化試験により、本レジメンと標準療法の直接比較が必要である。
方法
本研究は、化学療法未治療の進行小細胞肺癌患者を対象とした前向きな第II相試験である。対象患者は、病理学的または細胞学的に確認された小細胞肺癌であり、以前に化学療法または放射線療法を受けたことがない患者とした。登録基準には、臨床的または放射線学的に測定可能または評価可能な病変、年齢18-75歳、Zubrod performance status 0-2、予想生存期間12週間以上、先行悪性腫瘍がないこと (非黒色腫皮膚癌および子宮頸部上皮内癌を除く) が含まれた。骨髄機能 (絶対好中球数 ≥1.2 × 10⁹/l、血小板数 ≥100 × 10⁹/l、ヘモグロビン ≥10 g/l)、肝機能 (ビリルビン <2倍正常上限、AST/ALT <3倍正常上限、プロトロンビン時間 ≤1.5倍対照) および腎機能 (クレアチニンクリアランス ≥60 ml/min) が適切であることが必須であった。重篤な心不整脈、心不全、2度以上の房室ブロック、または研究登録前4ヶ月以内の急性心筋梗塞は除外基準とした。中枢神経転移はステロイドによる良好な症状コントロールが可能であれば除外基準ではなかった。すべての患者は書面によるインフォームドコンセントを提出し、プロトコルはナポリ国立腫瘍研究所の独立倫理委員会によって承認された。本研究は単一施設で実施された。
治療レジメンは、パクリタキセル120 mg/m² (1時間点滴静注) に続き、シスプラチン30 mg/m² (30分静脈内点滴)、エピルビシン50 mg/m² (静脈内ボーラス) を週1回投与し、G-CSF 5 µg/kg を3日目から5日目まで投与した。過敏症反応予防のため、パクリタキセル投与前にデキサメタゾン8 mg、プロメタジン50 mg、ラニチジン50 mgを静脈内投与した。嘔吐予防のため、抗HT3 (5-hydroxytryptamine type 3) 受容体阻害剤も投与された。治療は最大12週間 (12サイクル) 行われた。最低6サイクルの治療を全患者に実施した。完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) を達成した患者は追加で6サイクルを受けた。主要な腫瘍退縮を示さない患者は第2選択化学療法に変更された。脳転移を有する患者で、いかなる時点で進行性疾患が発生した場合、または6サイクル後に脳転移の主要な奏効が得られない場合は、全脳放射線療法 (WBRT) を施行した。6サイクル後に脳転移で主要奏効を達成した患者では、WBRT は12サイクル後に延期された。
毒性に応じた用量調整を実施した。好中球数 ≥1,500/mm³ かつ血小板数 ≥100,000/mm³ の場合は全用量投与、好中球数 <1,000/mm³ または血小板数 <75,000/mm³ の場合は計画用量の50%投与とした。7日以上続く4度好中球減少症、発熱性好中球減少症 (≥38.5℃、ANC <500)、4日以上続く4度血小板減少症、4度貧血、または3-4度の非血液学的毒性 (悪心/嘔吐およびアロペシアを除く) が発生した場合、その後のサイクルでは化学療法用量を75%に減量した。
毒性および奏効は WHO 基準に従って評価された (Miller et al. 1981)。血液学的毒性は週1回の血球数および分画検査により評価され、4度血液学的毒性発生時は隔日検査を実施した。各患者について治療中に認められた最悪の毒性を記録した。臨床的再ステージングは6サイクルおよび12サイクル後に実施され、身体診察、ルーチン検査室検査、血清腫瘍マーカー (NSE) および初期検査で異常であったすべての診断手順の繰り返しから構成された。
統計解析には Kaplan-Meier 法 (Kaplan and Meier 1958) を用いた生存分析を実施した。完全奏効の期間は CR が最初に記録された日から疾患進行が初めて認められた日までとした。部分奏効の期間および治療失敗までの時間は、初期治療開始日から進行性疾患が最初に認められた日までとした。全生存期間は治療開始から任意の原因による死亡までとした。時間経過データについて、イベントをまだ経験していない患者の累積割合を Kaplan-Meier 積極限法を用いて時間の関数としてプロットした。本研究では CR 率を主要評価項目として設定し、Simon の2段階最適設計に従い、この併用療法が更なる評価に値すると判断するために、36 患者中少なくとも 7 例の CR が必要であった (α = 0.05; 1-β = 90%) (Simon 1989)。最初の解析は 18 患者が登録された後に計画された。3 例未満の CR が観察された場合、登録は中止される予定であった。