- 著者: Nobuyuki Katakami, Hiroshi Uchino, Yuichiro Takiguchi, Noboru Wakabayashi, Koichi Tsuji, Hiroshi Minato, Hiroshi Harada, Toshiyuki Harada, et al.
- Corresponding author: Nobuyuki Katakami (Institute of Biomedical Research and Innovation, Kobe)
- 雑誌: Cancer
- 発行年: 2018
- Epub日: 2017-12-04
- Article種別: Original Article (randomized double-blind placebo-controlled multicenter phase 3)
- PMID: 29205286
背景
Cancer cachexia は進行 non-small cell lung cancer (NSCLC) に約 50-80% という高頻度で認められる multi-systemic syndrome で、骨格筋量低下・食欲不振・体重減少・quality of life (QOL) 悪化・予後不良を招く重大な合併病態である (JCachexiaSarcopeniaMuscle et al. Clinical 2014 で疫学が体系化)。これまでの cachexia 治療として megestrol acetate (progestin)・corticosteroid・omega-3 fatty acid 等が試みられたが、いずれも限定的な体重増加効果に留まり、機能改善や生存延長に至らないという “anabolic without functional” の限界が共通課題だった (ESMOOpen et al. Clinical 2021 と JClinOncol et al. Clinical 2020 の guideline で議論)。Anamorelin (ONO-7643) は経口 ghrelin receptor agonist で、food intake 増進・成長ホルモン分泌促進・anabolic action による lean body mass (LBM) 増加効果を持つ新規抗 cachexia 薬として開発された。欧米での国際 phase 3 試験 (ROMANA 1 + ROMANA 2、合計 n=979) では LBM 増加 (+1.10 kg vs placebo の -0.44 kg) が示されたが、握力 (hand grip strength; HGS) や OS への改善効果は確認されず、また日本人患者を対象とした phase 3 試験は存在しなかった。日本人 phase 2 trial (SupportCareCancer et al. Clinical 2016) では用量 100 mg で良好な tolerability が示され phase 3 用量設定の根拠となった。これまでの研究で何が足りなかったかと言えば、(a) 日本人 NSCLC cachexia 集団での anamorelin の phase 3 efficacy と safety 確認、(b) 日本人体格 (西洋人より低 BMI baseline) での LBM 増加 magnitude の検証、(c) 機能アウトカム (HGS、6 分間歩行) の Asia-Pacific 評価、(d) 日本での薬事承認申請に必要な pivotal data、という 4 つの gap (未解明) であった。
目的
進行 NSCLC (stage III/IV) と cancer cachexia を有する日本人患者を対象に、anamorelin 100 mg once daily 経口投与 12 週間の有効性 (LBM 変化量と HGS 変化量の co-primary endpoint) と安全性を placebo と比較する randomized double-blind placebo-controlled multicenter phase 3 trial (ONO-7643-04)、日本での薬事承認申請に向けた pivotal evidence を提供することを目的とした。
結果
Patient demographics と治療曝露 (Table 1)：174 例が enroll され anamorelin arm 87 例・placebo arm 87 例に割付、両群で baseline characteristics は同等 (Table 1)。Median age 67 years (anamorelin) vs 68 (placebo)、男性 65% vs 67%、ECOG PS 0/1/2 分布 (35%/55%/10% 各群)、stage IV 約 80%、baseline BMI median 19.5 kg/m² (両群)、平均 body weight loss baseline 6.8% (両群)。12 週投与完遂率は anamorelin 70% vs placebo 67% で同等、discontinuation の主因は disease progression (両群とも約 15-20%) と adverse event (両群とも 約10%)。
Co-primary endpoint 1 — LBM の有意改善 (Fig 2)：12 週時点での LBM 変化量は anamorelin arm +1.38 ± 0.18 kg (least squares mean ± standard error) vs placebo arm -0.17 ± 0.17 kg、between-group difference 1.56 kg (95% CI 1.11-2.00、p<0.0001) と統計的有意かつ臨床的に意味のある増加を示した (Fig 2 LBM trajectory)。Per-protocol set (PPS、n=149) でも同方向の有意差 (between-group difference 1.62 kg、95% CI 1.16-2.09、p<0.0001) が confirmed され、結果の robustness を示した。LBM 増加効果は治療 2 週時点から既に観察され (anamorelin +0.49 kg vs placebo -0.18 kg)、12 週まで漸進的に拡大した。
Co-primary endpoint 2 — HGS は改善せず (Fig 3)：非利き手 HGS の 12 週変化量は anamorelin arm -0.09 ± 0.36 kg vs placebo arm -0.11 ± 0.34 kg、between-group difference 0.02 kg (95% CI -0.95 to 0.99、p=0.96 not significant) で群間差なし。Co-primary endpoint の HGS 改善は達成されず、これは ROMANA 1/2 試験と同方向の結果を再現する dissociation pattern であった。
Secondary endpoint — body weight は有意増加、6MWT と OS は変化なし (Table 2、Fig 4-5)：Body weight 変化量は anamorelin +1.77 ± 0.30 kg vs placebo -0.93 ± 0.28 kg (between-group difference 2.70 kg、95% CI 1.90-3.49、p<0.0001) と LBM 増加と相関する有意改善 (Fig 4 weight trajectory)。一方 6MWT distance は anamorelin -11.0 m vs placebo -3.4 m で改善なし、Median OS は anamorelin 8.08 か月 vs placebo 8.21 か月 (HR 1.17、95% CI 0.82-1.67、p=0.3762) で群間差なく (Fig 5 Kaplan-Meier OS curve)、anamorelin の生存延長効果は否定された。QOL-ACD と MDASI-J スコアにも有意差なく、symptomatic improvement の客観的指標としての変化は限定的。Appetite visual analog scale は anamorelin で有意改善 (約2倍、p<0.05)。
Blood biomarker — IGF-1 / IGFBP-3 / prealbumin が anabolic response を反映：anamorelin は ghrelin receptor agonism によって growth hormone 分泌を促進し、結果として IGF-1 (insulin-like growth factor 1) と IGFBP-3 (insulin-like growth factor binding protein 3) が baseline 比 約3倍 と placebo 比有意増加。Prealbumin と albumin の血清濃度も有意に上昇し、nutritional / anabolic biomarker としての response を示した (Table 3)。
Safety — adverse event profile は両群類似だが QTc 延長に注意 (Table 4)：Treatment-emergent adverse event (TEAE) 発生率は anamorelin arm 84% vs placebo arm 81% と同等、Grade 3+ TEAE も両群類似 (anamorelin 26% vs placebo 23%)、serious adverse event (SAE) の頻度に差はなかった。Anamorelin に関連する代表的 adverse event は hyperglycemia (anamorelin 8% vs placebo 1%、p<0.05) と diabetes mellitus 既往例での glycemic control 悪化、QTc 延長 (>480 ms) が anamorelin arm で 数例 (約 3-5%) に認められたが臨床的影響 (arrhythmia、syncope) は皆無であった (Table 4)。Treatment-related death は両群 0%。
考察/結論
先行研究との違いと新規性：ONO-7643-04 はこれまでの cancer cachexia 治療薬 phase 3 trial と異なり、日本人 NSCLC cachexia 集団で anamorelin の LBM 増加効果を確立した初の pivotal study である。Earlier work の ROMANA 1/2 (Caucasian-dominant cohort) で LBM 増加 +1.10 kg を示したのと相違し、本試験は日本人 (低 baseline BMI ~19.5 kg/m²) で +1.56 kg というやや大きな LBM 増加 magnitude を観察し、ghrelin receptor agonism の anabolic effect が人種・体格差にかかわらず再現可能であることを示した。Earlier work で課題とされた “anabolic without functional” pattern (HGS 改善不全・OS benefit 不在) も日本人 cohort で再現され、anamorelin の作用機序が「量的 LBM 回復」に止まり「質的 muscle function 改善」には至らない構造的限界が複数 cohort で robust に確認された新規 (novel) 知見である。先行研究の megestrol acetate や corticosteroid 系では体重増加が脂肪量主体だったのに対し、anamorelin は LBM 選択的 increase という mechanistic novel 性も明確である。
臨床応用 — anabolic adjunct と機能 endpoint への限界：本研究の臨床応用 (bench-to-bedside) 上の含意は、(i) 進行 NSCLC + cachexia の日本人患者で anamorelin 100 mg once daily を LBM 維持・体重増加目的の adjunctive therapy として提示し得る (anamorelin は本試験を根拠に 2021 年に日本で世界初の cancer cachexia 適応で承認)、(ii) 機能改善 (HGS、6MWT) や生存延長を主目的とした使用には現時点でのエビデンスは不十分、(iii) 治療開始時の glycemic control 確認 (糖尿病既往例で hyperglycemia リスク) と QTc baseline 測定が必要、(iv) anamorelin 単剤ではなく nutritional support と physical exercise を組み合わせた multimodal cachexia management の一部として位置付けるべき (JClinOncol et al. Clinical 2020 ASCO guideline と整合)、(v) 投与開始時の cachexia stage (pre-cachexia / cachexia / refractory cachexia) による効果の差異を考慮し refractory stage では効果が限定的、の 5 点である。臨床的意義として、日本で承認された唯一の cancer cachexia 適応薬として実臨床導入される際の evidence base となった。
残された課題と limitation：(1) HGS 改善が示されなかった機序解明 (sarcopenia の qualitative aspect、myosteatosis、ghrelin receptor downregulation 等)、(2) anamorelin 投与期間の最適化 (12 週超の long-term efficacy と safety)、(3) 他癌種 (消化器癌・膵癌等) への適応拡大の evidence 構築、(4) chemoimmunotherapy 時代における anamorelin の役割 (immune checkpoint inhibitor との drug-drug interaction、cachexia 自体が ICI exposure を変える可能性 — ClinCancerRes et al. Clinical 2018 で示された pembrolizumab catabolic clearance との関連)、(5) Nutritional intervention + physical exercise + anamorelin の multimodal trial、(6) pre-cachexia 段階 (体重減少 <5%) での予防的 anamorelin 投与の評価、(7) PROMIS スコア・appetite VAS・muscle ultrasound 等 broader patient-reported outcome の組入れ、が今後の研究課題として残された。これらの limitation が解決されれば cancer cachexia の治療 paradigm が更に refined されると期待される。
方法
Trial design：randomized double-blind placebo-controlled multicenter phase 3 trial (ONO-7643-04、ClinicalTrials.gov NCT02351505、JapicCTI-142457)。Inclusion criteria：advanced NSCLC (stage III または IV)、age ≥20 years、Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) 0-2、cancer cachexia (international consensus definition: 過去 6 か月間で 5% 超の体重減少または body mass index [BMI] <20 で 2% 超の体重減少)、適切な organ function、life expectancy ≥12 weeks。除外：active infection、symptomatic heart failure、QTc 延長 (>450 ms)、severe hepatic / renal dysfunction、prior anamorelin 投与。Randomization と Treatment：174 例を 1:1 で anamorelin 100 mg once daily oral (n=87) または matching placebo (n=87) に central allocation で割付、12 週間投与、stratification factor は施設・stage・baseline body weight loss。Co-primary endpoints：(1) lean body mass (LBM) 変化量、12 週時点を baseline と比較 (dual-energy X-ray absorptiometry [DEXA] で central evaluation)、(2) 非利き手 hand grip strength (HGS) 変化量 (Jamar hydraulic hand dynamometer)。両 endpoint を ANCOVA で評価。Secondary endpoints：6 分間歩行距離 (6-minute walk test [6MWT])、body weight 変化、QOL (quality-of-life questionnaire for cancer patients treated with anticancer drugs [QOL-ACD]、MD Anderson Symptom Inventory Japanese version [MDASI-J])、appetite visual analog scale、food intake、blood biomarker (insulin-like growth factor 1 [IGF-1]、insulin-like growth factor binding protein 3 [IGFBP-3]、prealbumin、albumin)、overall survival (OS)、safety。Statistical methods：sample size n=174 (87 per arm) は LBM 変化量の expected difference 1.0 kg、standard deviation 2.0 kg、power 90%、two-sided α 5% で算出。Primary efficacy analysis は full analysis set (FAS) で analysis of covariance (ANCOVA) with stratification factor as covariate、95% confidence interval (CI) は normal approximation。Time-to-event endpoint (OS) は Kaplan-Meier method + log-rank test、HR は Cox proportional hazards regression。Per-protocol set (PPS) で sensitivity analysis。Safety set (≥1 dose) で CTCAE version 4.0 grade ベースの adverse event 集計、Fisher exact test で proportion 比較。Two-sided p value <0.05 を有意とする。