- 著者: Blayney DW, Zhang Q, Feng J, Zhao Y, Bondarenko I, Vynnychenko I, Kovalenko N, Nair S, Ibrahim E, Udovista DP, Mohanlal R, Ogenstad S, Ette E, Du L, Huang L, Shi YK
- Corresponding author: Douglas W. Blayney, MD (Stanford Cancer Institute, Stanford, CA, USA); Yuan-kai Shi, MD, PhD (National Cancer Center/Cancer Hospital, Beijing, China)
- 雑誌: JAMA Oncology
- 発行年: 2020
- Epub日: 2020-09-24
- Article種別: Original Investigation (Phase 2 Randomized Clinical Trial)
- PMID: 32970104
背景
細胞傷害性化学療法の主要な合併症がCIN (chemotherapy-induced neutropenia、化学療法誘発好中球減少症) である。CINが重篤化すると発熱性好中球減少症 [FN (febrile neutropenia)：体温 >38.3℃ かつ ANC <0.5×10⁹ cells/L] を来し、抗菌薬投与・入院・敗血症・死亡リスクが著明に増大する。CINの重症度と持続期間が感染リスクに直結することはPizzo et al. (N Engl J Med, 1993) が確立しており、この分野のエビデンス基盤を形成している。
G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor、顆粒球コロニー刺激因子) 製剤の有効性はCrawford et al. (N Engl J Med, 1991) がプラセボ対照ランダム化試験で初めて示し、filgrastimの1日1回皮下注射が小細胞肺がん患者の発熱日数・好中球減少・入院・抗菌薬使用を有意に減少させることを証明した。Holmes et al. (Ann Oncol, 2002) はその後、filgrastimのPEG化誘導体であるpegfilgrastim (1サイクル1回投与) がfilgrastimと同等の有効性・安全性を持つことを多施設試験で確立した。現在では複数のバイオシミラー製剤が米国で承認されている。
しかし、中リスクFN化学療法 (FN発生率10-20%、docetaxel 75 mg/m²が該当) における一次G-CSF予防のエビデンスが手薄であることが大きな課題だった。NCCN (National Comprehensive Cancer Network) ガイドラインは高リスク (>20%) への一次G-CSF予防を強く推奨するが、中リスク領域では患者側の付加的リスク因子がある場合に限定し、定型的な一次予防は推奨されていない。pegfilgrastimとの直接比較による中リスク化学療法への支持療法エビデンスが gap in knowledge として不足しており、特にNSCLCの二次化学療法として Borghaei et al. NEnglJMed 2015 (CheckMate 057) のような免疫療法との比較試験で標準対照薬として用いられるdocetaxel 75 mg/m²に関する直接比較データが未整備であった。
既存G-CSF製剤固有の問題点もあった。骨痛はpegfilgrastim使用患者の26-50%に発生し (Lambertini et al. Crit Rev Oncol Hematol, 2014)、血小板減少も知られていた (Pawloski et al. J Oncol Pharm Pract, 2016)。また化学療法翌日 (Day 2) の別途注射という患者負担の問題も存在した。Plinabulin (BPI-2358、旧NPI-2358) は微小管動態を細胞内で安定化する新規非G-CSF系低分子化合物である。前臨床マウスモデルではdocetaxel・シクロホスファミド・ドキソルビシン誘発好中球減少を骨髄G-CSFレベルに影響せずに軽減し (Tonra et al. Cancer Chemother Pharmacol, 2020)、幹細胞保護という異なる機序によるCIN予防が示唆されていた。Millward et al. (Invest New Drugs, 2012) のPhase 1試験でplinabulin 20 mg/m²の忍容性が確認され、先行Phase 2試験で好中球減少軽減が示されたものの、pegfilgrastimとの直接比較によるPhase 3推奨用量確定が不足したままであった。
すなわち、中リスクFN化学療法において非G-CSF系骨髄保護薬とpegfilgrastimとの直接比較エビデンスが決定的に不足しており、既存G-CSF系薬剤固有の骨痛・血小板減少という副作用問題が未解決のまま残されていた。本試験PROTECTIVE-1 (Prevention of Chemotherapy-Induced Neutropenia Trial; NCT03102606) はこのgapを埋めるため、中リスクFN docetaxel療法を受けるNSCLC患者でplinabulin 3用量とpegfilgrastimを直接比較し、Phase 3推奨用量を決定することを目指した。
目的
白金ベース化学療法後に病勢進行した進行NSCLC (non-small cell lung cancer、非小細胞肺がん) 患者を対象に、docetaxel 75 mg/m²との併用でplinabulin 3用量 (5、10、20 mg/m²) とpegfilgrastim 6 mgを比較し、Cycle 1のDSN (days of severe neutropenia、重篤好中球減少日数) に基づいてPhase 3推奨用量を決定する。副次的に安全性・骨痛・QOL (quality of life)・血小板減少を探索的に評価することを目的とした。
結果
患者背景：19施設55例をバランス良く登録: 2017年4月から2018年3月に19施設から55例が登録された (Figure 1)。平均年齢61.3 ± 10.2歳、男性38例 (69.1%)、女性17例 (30.9%)。ECOG PS 0が25例 (45.5%)、PS 1が30例 (54.5%)。組織型は扁平上皮癌28例 (50.9%)、非扁平上皮癌27例 (49.1%)であり、全例が白金ベース化学療法後の再発・難治性NSCLCであった。4アーム間で人口統計学的特性・既往歴・全サイクルを通じた化学療法相対投与強度はいずれも良好にバランスが保たれた。
DSN主要エンドポイント：plinabulin 20 mg/m²が非劣性マージン内を達成: Cycle 1のDSN平均値はpegfilgrastim群 (n=13) 0.15日 (SD 0.38) vs plinabulin 20 mg/m²群 (n=14) 0.36日 (SD 0.93) であり (Table)、群間差+0.21日 (95% CI: -0.32 to +0.74日; P=0.76) は事前設定非劣性マージン0.65日を明確に下回り統計的非劣性が確認された。中央値はいずれも0日 (pegfilgrastim: 範囲0-1日、plinabulin 20 mg/m²: 範囲0-3日)。Grade 4好中球減少頻度もplinabulin 20 mg/m²群が数値的に低く (P=0.460)、用量漸増 (5→10→20 mg/m²) に伴うdose-response効果が確認された (Figure 2B)。PK/PDモデルによる仮想集団2,800例のシミュレーションでは、plinabulin 40 mg固定用量が20 mg/m²体表面積ベース用量と薬力学的に等価であることが確認され、Phase 3での固定用量採用が決定した。
ANC動態：G-CSFとは根本的に異なるナディアパターン: Figure 2Aに示すように、pegfilgrastim群ではANCナディアがCycle 1 Day 6 (投与後第1週) に出現し、深く鋭いナディアと急峻な回復曲線を示した。G-CSFが成熟好中球を末梢血に脱マージネーション (demargination) させ前駆細胞の急速成熟・増殖を促すことで、好中球数がいったん急低下した後に急速回復するパターンと一致する。一方、plinabulin 20 mg/m²群ではANCナディアがDay 9 (第2週) に出現し、比較的浅いナディアと緩やかで幅広い回復曲線を示した。このナディアの深さ・時期・回復形状の違いは前臨床観察と完全に一致しており、plinabulinが造血幹細胞を化学療法ダメージから保護するという機序の臨床的裏付けとなった。
骨痛：Day 7にpegfilgrastim群で+90%増加、plinabulin群は最小変化: BPI-SF評価可能症例 (n=41) において、pegfilgrastim群のworst bone pain (過去24時間の最悪骨痛) はDay 3から増加を開始し、Day 7にベースライン比+90%の顕著なピークに達した後に減少した (Figure 3B)。これに対しplinabulin 20 mg/m²群はDay 3以降もほぼ骨痛を呈さず最小変化に留まった (n=41例、pegfilgrastim +90% vs plinabulin 20 mg/m² ≈0%、約10-fold以上の群間差)。average bone pain (平均骨痛) でも同様のパターンが観察され、pegfilgrastim群はDay 7に+64.1%のピーク増加を示したのに対し、plinabulin 20 mg/m²群はDay 5に+8.3%の軽度増加後に改善傾向を示した (n=41; 約7.7-fold差異) (Figure 3C)。ベースライン時点で骨痛のない患者に限定しても、plinabulin群ではDay 3以降の骨痛発生がほぼなかった一方、pegfilgrastim群では35%が骨痛を経験した。G-CSF系薬剤における骨痛は骨髄内の急速な前駆細胞増殖が骨膜神経を圧迫することに起因するが、plinabulinはこのプロセスを介さない機序でCINを予防するため骨痛を回避できることが本試験で初めて直接比較データとして確認された。
QOL：全体的健康状態でplinabulin群が全観察期間にわたり有意に優れる: 55例全例でQOLデータが評価可能であった。EORTC QLQ-C30のglobal health status (全体的健康状態スコア、高いほど良好) ではplinabulin 20 mg/m²群がpegfilgrastim群に対して全サイクルにわたり有意に高スコアを維持した (P<0.001、Figure 3A)。サブスケール解析では疲労 (P=0.032)・疼痛 (P=0.027)・不眠 (P=0.05) の各ドメインでplinabulin群が有意に改善し、pegfilgrastim群では治療を通じてQOLの症状的悪化が観察された。
血小板減少：plinabulin群0% vs pegfilgrastim群35%: Cycle 1の血小板数経時変化 (Figure 3D) では、pegfilgrastim群でDay 8 (P=0.007)・Day 9 (P=0.019)・Cycle 2 Day 1 (P=0.001) に統計的に有意な低下が認められた一方、plinabulin 20 mg/m²群では有意な変化はなかった。Grade別では、plinabulin全群で血小板減少 (任意Grade) の発生が0%であったのに対し、pegfilgrastim群では35%が少なくともGrade 1の血小板減少を経験した。G-CSFが巨核球系列にも影響して血小板産生を一時的に抑制するのに対し、plinabulinの幹細胞保護機序が骨髄の好中球系・血小板系の両系列を包括的に保護することを反映していると考えられた。
安全性：全用量で忍容可能、SAEは各アーム2例ずつ: plinabulin 5・10・20 mg/m²はいずれも忍容可能であった。非好中球性血液毒性は4アーム間で同等であった。plinabulin 20 mg/m²群の主な非血液毒性は脱毛 (n=4)・下痢 (n=3)・骨痛 (n=1) であり、いずれもGrade 3/4は認められなかった。4アームで合計8例 (各アーム2例) に計11件のSAE (serious adverse event、重篤有害事象) が発生したが、同一事象の複数患者発生はなく、全てdocetaxel化学療法の毒性と一致した。各アームで1例ずつ治療関連死が生じた (呼吸不全・敗血症性ショック・喀血・肺炎) が、担当医師が全例を疾患進行に伴う死亡と判断し試験薬との関連を否定した。Cycle 1 Day 1の15分ごと血圧測定ではplinabulin全3用量で有意な変動はなく、QTcF (Fridericia-corrected QT interval) 延長への影響もplinabulinでは無視できる範囲であった。
考察/結論
本PROTECTIVE-1試験は、G-CSFとは根本的に異なる作用機序を持つplinabulin 20 mg/m² (固定用量40 mg相当) が、進行NSCLCのdocetaxel中リスクFN化学療法においてpegfilgrastimに対しDSN非劣性を達成し、さらに骨痛・血小板減少・QOLという患者関連アウトカムでpegfilgrastimより優れる可能性を示した、無作為化直接比較試験としての初めての成果である。
これまでの研究との違いと位置づけ: 既報の骨髄保護薬試験はほぼ全てG-CSF製剤同士の比較 (filgrastim対pegfilgrastim、またはバイオシミラー対リファレンス) に限定されており、非G-CSF系骨髄保護薬とpegfilgrastimとの直接比較データは存在しなかった。これまでの研究において中リスクFN化学療法への一次G-CSF予防に関するエビデンスは極めて限られており、NCCNガイドラインが当該群への定型一次予防を推奨しないという政策的空白が継続していた。本試験はこの既報と対照的な位置づけを持ち、G-CSFとは異なる機序でpegfilgrastimと同等以上のCIN予防効果を持つ薬剤の存在を無作為化試験で初めて示した。Felip et al. EurJCancer 2020 (CheckMate 171) のような免疫療法が二次治療の主流になりつつある時代においても、docetaxelを受ける患者集団は依然として存在しており、その骨髄保護の質的向上は臨床上の重要課題として続いている。
新規性：多系列骨髄保護というnovelな機序の臨床的実証: 本研究で初めて臨床データとして確認されたのは、plinabulinのANCナディアパターンがpegfilgrastimと根本的に異なり (Day 6の深いG-CSF誘導性ナディア対Day 9の浅い幅広いナディア)、この機序的差異が骨痛プロファイルの違いに直結するという知見である。さらにこれまで報告されていない点として、plinabulinの骨髄保護が好中球系列に留まらず血小板系列 (任意Grade血小板減少0%対35%) にも及ぶことが無作為化試験で初めて明確に示された。G-CSFが成熟細胞動員と前駆細胞増殖促進という「下流」に作用するのに対し、plinabulinが造血幹細胞を化学療法ダメージから保護するという「上流」作用が、この包括的な多系列骨髄保護をもたらすという新規な (novel) 機序が臨床的に裏付けられた。Borghaei et al. NEnglJMed 2015 が示すようにdocetaxelは免疫療法との比較試験の標準対照として広く使用される文脈においても、この骨髄保護の改善は治療の質全体に関わる。
臨床応用とPhase 3への展開: 本試験の臨床的意義は多面的である。利便性の点では、plinabulinはdocetaxelと同日 (Day 1) に点滴投与できるため、pegfilgrastim (Day 2の追加来院が必要) と比較して患者・医療機関双方の負担軽減が期待される。骨痛の顕著な減少 (pegfilgrastim Day 7最大+90%増加対plinabulin最小) は鎮痛薬使用量やADL (activities of daily living、日常生活動作) への影響を抑制し、臨床現場での具体的な恩恵をもたらす。血小板減少0%は化学療法続行の判断や投与強度維持の点でも臨床的意義を持つ。臨床応用の観点から、これらの知見を受けてplinabulin 40 mg固定用量対pegfilgrastim 6 mgの非劣性を主要エンドポイントとするPhase 3試験が計画され、骨痛軽減・血小板減少軽減・QOL維持が副次エンドポイントに設定された。plinabulinの抗腫瘍効果を検証するDUBLIN-3試験 (Phase 3 randomized trial of plinabulin plus docetaxel versus docetaxel alone in Stage IIIb/IV NSCLC) も並行実施されており、骨髄保護が化学療法の抗腫瘍効果を損なわないことの確認というbench-to-bedside的な橋渡し的意義も持つ。Kim et al. EurJCancer 2021 が示す免疫細胞動態という観点からも、骨髄の包括的保護が免疫系維持に果たす役割は今後の検討課題として重要である。
残された課題とlimitation: 本試験には重要な限界がある。各アームn=13-14例と小規模であり、統計的結論はPhase 2用量決定試験としての範囲に留まる。ただし、同用量 (20 mg/m²) での先行Phase 2試験 (n=40) のDay 8 Grade 4好中球減少2.6%対docetaxel単独31% (Figure 4) と合わせた64例のデータが安全性・有効性の傍証を補強している。ANC測定期間がCycle 1 Day 15で終了しており、後期イベントを完全には捉えられていないというlimitationもある (ただしDay 15時点で全患者がANC回復傾向を示していた)。骨痛・血小板減少・QOLはあくまで探索的エンドポイントであり、本Phase 2試験の結果は仮説生成として捉えるべきで、Phase 3試験での検証が必須である。今後の検討として、免疫チェックポイント阻害薬とdocetaxelを組み合わせたレジメンにおける骨髄保護戦略、docetaxel以外のNSCLCレジメン (carboplatin+paclitaxel等の中-高リスクFNレジメン) へのplinabulin応用、そしてplinabulin骨髄保護下での免疫機能維持・抗腫瘍免疫への影響の検証が重要なfuture researchとして残されている。
方法
本試験 (NCT03102606) は多施設オープンラベルPhase 2ランダム化試験 (4アーム設計) として実施された。BeyondSpring Pharmaceuticalsが資金提供し、CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) 報告ガイドラインに従った。当初は盲検化で開始したが、PK/PD (pharmacokinetics/pharmacodynamics、薬物動態/薬力学) サンプリングのため6例登録後にオープンラベルへ変更した。
対象患者: 白金ベース化学療法後に病勢進行した進行・転移性NSCLC患者で、ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) 0-1、適切な造血・肝・腎機能、一次好中球減少予防を必要とするリスク因子を1つ以上有する成人。主な除外基準は、化学療法・放射線療法の同時施行、活動性感染症、強力なCYP3A4 (cytochrome P450 3A4) 阻害薬使用。米国・中国・ロシア・ウクライナの19施設で2017年4月から2018年3月にデータを収集した。
介入: 全患者がdocetaxel 75 mg/m² (Day 1、60分点滴) を受けた後、Suvoda社のinteractive web response systemで1:1:1:1に無作為割付けした: (1) pegfilgrastim 6 mg皮下注射 (Day 2)、(2) plinabulin 5 mg/m² 30分点滴 (Day 1、docetaxel終了30分後)、(3) plinabulin 10 mg/m²、(4) plinabulin 20 mg/m²。3週ごと最大4サイクル実施。全サイクルにdocetaxelのコルチコステロイド前投薬を規定し、Cycle 2-4で用量減量基準を設定した。
評価: ANC (absolute neutrophil count、絶対好中球数) はCycle 1のDay 1・2・6-10・15に中央検査機関で連日測定した。Cycle 2-4ではDay 1・8に測定した。骨痛はBPI-SF (Brief Pain Inventory Short Form) にてCycle 1 Day 1・2・3・5・7・9・21に評価し、QOLはEORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30) にて各サイクルDay 1 (docetaxel投与前) に評価した。血圧はCycle 1 Day 1に投与後4時間、15分ごとに自動測定した。
主要エンドポイントと統計解析: 主要エンドポイントはCycle 1のDSN (ANC <0.5×10⁹ cells/L のGrade 4好中球減少日数)。事前設定非劣性マージン0.65日。Intent-to-treat解析 (全無作為化・試験薬1回以上投与患者) を実施した。DSN推定にはDeming回帰を用いてシミュレートしたANCナディアとDSNの線形関連を算出した。連続変数の縦断的評価にはMMRM (mixed-effects model for repeated measures) を適用し、治療・ベースライン値・観察visit・治療×visit交互作用を含めた。カテゴリ変数にはχ²検定を使用した。報告P値は1側で有意水準P=0.025とした。PK/PD解析にはNONMEM softwareを使用し、plinabulin曝露-ANC動態を半生理学的モデルで、曝露-ABPM (ambulatory blood pressure monitoring) 関連をcosinモデルで解析した。解析ソフトウェアはSAS version 9.4以上およびStata version 15.1を使用した。