Tumors of the Mediastinum

Article data

Tumors of the Mediastinum

• 著者: Beau V. Duwe, Daniel H. Sterman, Ali I. Musani
• Corresponding author: Ali I. Musani, MD, Assistant Professor, Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine, Associate Director, Interventional Pulmonology Program, Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104
• 雑誌: Chest
• 発行年: 2005
• Epub日: N/A
• Article種別: Review
• PMID: 16236967

背景

縦隔は胸腔の中央部に位置し、胸膜腔によって側方に、胸郭上口によって上方に、横隔膜によって下方に区切られる解剖学的領域である。さらに、側面X線写真で確認できる構造的ランドマークに基づいて、前縦隔、中縦隔、後縦隔に区分される。この解剖学的区分は、疑われる腫瘤の診断において極めて重要な意味を持つ。前縦隔には胸腺、脂肪、リンパ節が含まれる。中縦隔には心臓、心膜、上行および横行大動脈、腕頭静脈、気管、気管支、リンパ節が含まれ、後縦隔は下行胸部大動脈、食道、奇静脈、自律神経節および神経、胸部リンパ節、脂肪で構成される。

縦隔腫瘍の悪性度は、主に腫瘤の位置、患者の年齢、症状の有無の3つの因子によって影響を受ける。縦隔腫瘍の3分の2以上は良性であるが、前縦隔の腫瘤は悪性である可能性が高い。先行研究である Davis et al. (1987) による n=400 の縦隔腫瘤患者を対象とした研究では、前縦隔腫瘤の 59%、中縦隔腫瘤の 29%、後縦隔腫瘤の 16% が悪性であったと報告された。年齢も悪性度の重要な予測因子であり、多くのリンパ腫や胚細胞腫瘍である GCT (germ cell tumor) は20代から40代で発症する。また、症状のある患者は悪性腫瘍である可能性が高い。同研究では、悪性腫瘍患者の 85% が診断時に症状を呈していたのに対し、良性新生物患者では 46% に留まった。

最も一般的な初発症状は、咳嗽（60%）、胸痛（30%）、発熱/悪寒（20%）、呼吸困難（16%）であった。症状は、腫瘍の浸潤による局所症状と、過剰なホルモン、抗体、サイトカインの放出による全身症状の2つのグループに分類できる。局所症状は、気管支/気管、食道、脊髄/椎骨、反回神経、横隔神経、星状神経節、上大静脈などへの腫瘍浸潤に起因する。全身症状の典型的な例は、副甲状腺腺腫によって引き起こされる高カルシウム血症である。

縦隔腫瘍の診断と管理は、その多様な病態と複雑な解剖学的関係から、依然として困難な課題を抱えている。特に、稀な腫瘍タイプや非典型的な臨床経過を示す症例においては、診断の遅れや治療方針の誤りが患者の予後に大きく影響する可能性がある。画像診断技術の進歩にもかかわらず、最終的な確定診断には組織学的評価が不可欠である場合が多く、侵襲的な手技が必要となることも少なくない。これらの背景から、縦隔腫瘍の包括的な理解と、各病態に応じた最適な診断・治療戦略の確立が依然として重要な課題として残されている。しかし、個々の腫瘍タイプに特化した詳細な情報が散在しており、臨床医が迅速かつ正確に鑑別診断を行うための包括的なレビューは不足していた。

このように、解剖学的区分に応じた鑑別診断の体系化や、各腫瘍の予後因子および治療戦略に関する網羅的な知見の整理は不十分であり、臨床現場における意思決定を支援するための包括的なレビューの確立が強く求められていた。特に、過去の知見である Masaoka et al. (1981) や Davis et al. (1987)、Okumura et al. (2002) などの報告では、stage II胸腺腫への術後照射の意義など一部の治療選択が controversial であり、標準化に向けたエビデンスが不足している課題が残されている。このように、各疾患の診断・管理における体系的エビデンスが不足している現状が、臨床における最大の課題であった。

目的

本レビューの目的は、縦隔の解剖学的特徴に基づき、最も頻繁に遭遇する縦隔腫瘍（胸腺腫、胸腺癌、胚細胞腫瘍、リンパ腫、神経原性腫瘍、嚢胞性腫瘍、縦隔甲状腺腫、副甲状腺腺腫など）の臨床的特徴、画像所見、予後因子、および治療選択肢を包括的に概説することである。これにより、縦隔腫瘍の診断と管理に関する最新の知見を提供し、臨床医が適切な鑑別診断と治療計画を立てる上での指針となることを目指す。

特に、各腫瘍タイプの特異的な病態生理、病期分類、および治療反応性について詳細に検討し、縦隔腫瘍の多様性に対応した個別化医療の重要性を強調する。さらに、画像診断から組織生検、外科的切除、化学療法、放射線療法に至る一連の診断・治療アルゴリズムを整理し、臨床現場における実用的なガイドラインとしての役割を果たすことを目的とする。

結果

縦隔腫瘍の初期評価と鑑別診断フレームワーク: 縦隔腫瘍の初期評価は、後前位および側面胸部X線撮影から開始され、腫瘤のサイズ、解剖学的位置、密度、組成に関する情報を提供する。造影胸部CTスキャンは、縦隔腫瘤の詳細な特性解析（嚢胞性、血管性、軟部組織成分の区別）に不可欠である。MRIは神経原性腫瘍の評価および血管・心臓浸潤の評価に有用である。前縦隔の最も重要な鑑別診断として「4T」（Thymoma、Teratoma/GCT、Thyroid、Terrible lymphoma）が挙げられる。組織診断は、透視下・CT下針生検、縦隔鏡、前縦隔切開術、VATSなどで取得可能である。

胸腺腫の臨床特性、病期分類、予後、治療: 胸腺腫は前縦隔で最も一般的な腫瘍であり、成人における前縦隔腫瘍の 20% を占める。WHO分類（A、AB、B1、B2、B3型）により細胞型が分類され、浸潤性と予後はWHO組織型と強く相関し、B3型が最も浸潤的である。腫瘍の 34% は被膜を超えて周囲構造へ浸潤し、同側胸膜・心膜への経横隔膜的腹腔内進展・転移も起こりうるが、リンパ行性・血行性転移は稀である。Masaoka et al. Cancer 1981 による病期分類（浸潤度に基づく）の5年生存率は、stage I で 96-100%、stage II で 86-95%、stage III で 56-69%、stage IVa で 11-50% と報告された。胸腺腫患者の 30-50% に重症筋無力症（MG）が合併し、低ガンマグロブリン血症が 10%、赤芽球癆である PRCA (pure red cell aplasia) が 5% に続く。治療の基本は外科的切除であり、非浸潤性・浸潤性いずれにおいても最善の予後をもたらす。Stage I では切除単独が標準治療である。Stage II/III での術後放射線療法については議論があり、Curranら（1988）の n=117 の検討では、術後放射線療法なしの stage II/III での5年縦隔再発率が 53% であったのに対し、切除+放射線治療（RT）群では 0% であったと報告された。局所進行・切除不能例に対しては、プラチナ系術前化学療法±術後放射線療法が最善の予後をもたらす可能性がある。Kimら（2004）のphase II試験では、切除不能局所進行例 n=23 にcisplatin+doxorubicin+cyclophosphamide+prednisoneの3コース術前化学療法後に手術+放射線+consolidation化学療法を実施し、7年無病生存率（DFS） 77%、全体生存率（OS） 79% を達成した。予後不良因子として、転移、腫瘍径 >10 cm、気管/血管圧迫、年齢 <30歳、上皮型/混合型組織、血液学的paraneoplastic症候群が挙げられる。胸腺腫のCT画像は、不均一な高吸収域の充実性上部と小さな石灰化を伴う腫瘤として描出される（Fig 1）。

胸腺癌の臨床像、診断、治療、予後: 胸腺癌は浸潤性の高い上皮性悪性腫瘍で、中年男性に多い。主症状は咳嗽、呼吸困難、胸痛である。倦怠感、体重減少、食欲不振が一般的で、上大静脈（SVC）症候群や心タンポナーデも報告される。胸腺腫と異なり、MGなどのparathymic症候群をきたさない。組織学的に大型の浸潤性腫瘤で、嚢胞変性・壊死を伴い、低悪性度（扁平上皮様・リンパ上皮腫様）と高悪性度に分類される。細胞核の多形性、壊死、分裂像が特徴的である。Masaoka病期分類は胸腺腫向けに開発されたものであり、胸腺癌への予後予測適用には限界がある。予後不良の形態学的所見は、腫瘍辺縁浸潤、小葉状発育パターンの欠如、高異型度壊死、高分裂像（>10/HPF）である。治療は完全外科的切除が第一選択であり、根治的になりうる。切除不能例には化学療法と放射線療法が役割を持つ。Yohら（2003）の n=18 の検討では、切除不能胸腺癌にcisplatin+vincristine+doxorubicin+etoposide（CODE）を投与し、客観的奏効率（ORR） 42%、1年OS率 80%、2年OS率 56% という結果が得られた。CT画像では不規則な形状の造影効果を伴う壁を持つ壊死性腫瘤として描出される（Fig 2）。

縦隔胚細胞腫瘍（GCT）の組織型別特性と治療: 縦隔GCTは縦隔腫瘍の 10-15% を占め、主に前縦隔に発生する。悪性GCTは男性で 90% 以上を占める。成熟奇形腫は最も一般的な縦隔GCTであり、少なくとも2胚葉から成り、良性で完全外科切除が治癒的である（Fig 4）。未熟奇形腫は悪性で、小児では予後良好だが、成人では再発・転移の可能性がある。稀に成熟奇形腫が悪性転化することが報告されている。縦隔セミノーマは前縦隔悪性GCTの 25-50% を占め、20-40歳男性に多い。呼吸困難、胸骨下疼痛、SVC症候群（10%）で発症する。放射線療法に感受性を示し、局所病変での外部照射による10年DFS率 54%、生存率 69% と報告された。Bokemeyerら（2001）の後方視的研究では、化学療法単独での5年DFS率 90% が示された。非セミノーマ性胚細胞腫瘍である NSGCT (nonseminomatous germ cell tumor) は胚細胞癌、内胚葉洞腫瘍、絨毛癌、卵黄嚢腫瘍、混合GCTなどの異種腫瘍群である。若年男性で 85% が症状（胸痛、血痰、咳嗽、発熱、体重減少）を有する。アルファフェトプロテイン（AFP）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）の測定が診断に重要である。標準化学療法として BEP (bleomycin, etoposide, cisplatin) 療法が用いられる。化学療法後に腫瘍マーカー完全正常化は 5% 未満であり、残存腫瘍は手術切除が推奨される。5年OS率は 48% と、セミノーマの 86% より有意に不良である。NSGCTのCT画像では、肺動脈を圧迫する不均一な低吸収域の前縦隔腫瘤として描出される（Fig 5）。

縦隔リンパ腫の診断と治療: 縦隔原発リンパ腫はリンパ腫全体の 10% を占める稀な病態で、前縦隔に好発する。ホジキン病（HD）が縦隔リンパ腫の 50-70%、非ホジキンリンパ腫（NHL）が 15-25% を占める。主な亜型は結節性硬化型HD、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、リンパ芽球性リンパ腫の3種である。HDの発生率は人口10万人あたり 2-4人/年 で、二峰性分布を示す。縦隔優位病変では第3十年代の若年女性に多い。Reed-Sternberg細胞が病理診断的特徴である。Ann Arbor病期分類がHDの標準的病期分類・治療決定基準である。Stage I/II の良好群では、Hagenbeekら（1997）のランダム化比較試験（RCT）で n=762 を対象にEBVP+involved-field RT vs 亜全リンパ節照射単独を比較し、完全寛解率は同等だが照射単独群の再発率が有意に高く、combined modalityが標準化しつつある。Stage I/II の治癒率は >90% であり、stage IIIA で 30-90%、stage IV で 50-60% である。リンパ芽球性リンパ腫は胸腺リンパ球由来の高度悪性型で、骨髄浸潤・中枢神経系（CNS）・皮膚・性腺にも広がりうる。維持期化学療法を含む集中的レジメンが短期化学療法より優越する（7年生存率 78% だが再発率 72%、7年OS率 7%、Kobayashiら、1999）。髄腔内化学療法・CNS照射が必須である。原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫は胸腺由来DLBCLで、胸痛、咳嗽、SVC症候群、横隔神経麻痺、嗄声が主症状である。再発時に肝・腎・脳への浸潤が見られる。標準化学療法後に完全寛解に至らない場合は高用量化学療法+involved-field RT、再発後は高用量化学療法+自家骨髄移植（BMT）が推奨される。結節性硬化型HDのCT画像では、中心部が嚢胞性の前縦隔腫瘤と、右気管傍リンパ節の腫大が示される（Fig 6）。

縦隔嚢胞性病変（中縦隔）: 縦隔嚢胞は縦隔腫瘤の 12-20% を占め、中縦隔に多い。前腸嚢胞（腸重複嚢胞 50-70%、気管支原性嚢胞 7-15%）が最も一般的である。気管支原性嚢胞は線毛円柱上皮、気管支腺、軟骨板で被覆され、40% に症状（咳嗽、呼吸困難、胸痛）を呈する（Fig 7, Fig 8）。腸重複嚢胞は扁平上皮または腸管上皮で被覆され、胃膵組織含有例では出血・穿孔リスクがある（Fig 9）。神経腸嚢胞は腸管・神経組織の両者を含み、後縦隔上部に多く脊椎異常を伴う。心膜嚢胞は右心横隔膜角（70%）に多く、CT上単房性無造影腫瘤として描出される（Fig 10, Fig 11）。いずれも基本的には外科切除が治療選択だが、無症状例では経過観察も可能である。

神経原性腫瘍（後縦隔）: 後縦隔腫瘤の 95% は肋間神経や交感神経鎖の領域から発生する。縦隔腫瘤全体の 12-21% を占めるが、95% が後縦隔発生である。70-80% は良性で、約半数が無症候である。神経鞘腫・神経線維腫（神経原性腫瘍の 40-65%）はいずれも境界明瞭で、10% に椎間孔を通じたdumbbell型進展が見られる。悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）は神経線維腫症（neurofibromatosis）に密接に関連し、肉腫変性リスクは 5% である。自律神経節腫瘍は良性の神経節神経腫から悪性の神経芽腫まで連続スペクトルを形成する。神経節神経腫は良性・分化型で第2〜3十年代に多く、無症候的に脊椎傍の縦に長い腫瘤として発見される（Fig 12）。神経芽腫は5歳未満の小児に 95% が発生する高悪性度腫瘍で、副腎または交感神経節由来であり、CTの 80% に石灰化が見られる。ドーパミン産生により高血圧、紅潮、下痢などの血管作動性症状が最も顕著である。治療はstage依存的であり、stage I では手術のみ、stage II/III では部分切除例は術後化学療法+放射線、stage IV では手術の役割は議論があるが、化学療法+放射線後の遅延手術が初期外科より優位との報告がある。予後不良因子として、大腫瘍、未分化型、進行期、胸腔外原発、高年齢が挙げられる。

縦隔内分泌腫瘍およびその他の稀な病変: 縦隔甲状腺腫は、甲状腺切除術を受ける患者の 1-15% に認められ、その多くは機能正常（euthyroid）で偶発的に発見される。外科的切除が推奨され、ほぼすべての胸骨下甲状腺腫は頸部切開アプローチにより安全に切除可能である。また、異所性副甲状腺腫瘍の 20% が縦隔内に発生し、そのうち 80% が前縦隔に位置する。これらは通常 3 cm 未満の被膜に包まれた円形腫瘍であり、外科的切除により治癒する。さらに、良性で緩徐に発育する胸腺脂肪腫（thymolipoma）や、炎症性または先天性の胸腺嚢胞（Fig 3）も前縦隔の鑑別として重要であり、これらも外科的切除が第一選択となる。

考察/結論

縦隔腫瘍の鑑別診断において、発生部位（前・中・後）が最初の重要な判断基準となり、前縦隔の「4T」（Thymoma, Teratoma/GCT, Thyroid, Terrible lymphoma）は教育的に有用な概念である。各腫瘍型の特徴的臨床像（胸腺腫におけるparathymic症候群や Masaoka et al. Cancer 1981 病期分類；GCTにおけるHCG/AFP腫瘍マーカー、年齢、性別；リンパ腫における全身症状、Ann Arbor病期；神経原性腫瘍における後縦隔発生、小児期発症、neurofibromatosis関連）を理解することが診断精度を高める上で不可欠である。

Masaoka病期分類は胸腺腫の予後予測および治療方針決定において独立した予測因子として有用であるが、胸腺癌への適用には限界があることが Engels et al. IntJCancer 2003 によって示されている。また、WHO分類システムが胸腺腫の腫瘍学的挙動を良好に反映することが Okumura et al. Cancer 2002 により実証されている。外科的切除はほぼすべての縦隔腫瘍で治療の基盤となるが、腫瘍種、病期、組織型に応じた補助療法（化学療法、放射線療法）の適応判断が重要である。特に、局所進行性または転移性の疾患に対しては、集学的治療アプローチが最善の予後をもたらす可能性が示唆されている。

先行研究との違い: 本レビューは、縦隔腫瘍の多様な病態を解剖学的区分に基づいて網羅的に整理し、各腫瘍タイプの臨床的特徴、診断、治療、予後を詳細に解説している。これは、特定の単一疾患のみに焦点を当てていた従来の個別報告と異なり、縦隔全域にわたる腫瘍群を網羅的かつ包括的な視点から整理・比較している点で大きく異なる。

新規性: 本研究で初めて、縦隔腫瘍の診断と治療における各モダリティの役割を、腫瘍タイプごとに系統的に比較検討した。特に、臨床的挙動が大きく異なる胸腺腫と胸腺癌の鑑別点、各種胚細胞腫瘍の組織型に応じた治療反応性の違い、さらに中縦隔の各種嚢胞性病変や後縦隔の神経原性腫瘍の管理戦略を、最新のWHO分類や病期分類システムと紐づけて新規に体系化した。

臨床応用: 本知見は、縦隔腫瘍の診断と治療に携わる臨床医にとって、実用的な指針となる。特に、初期評価から最終的な治療選択に至るまでの意思決定プロセスを支援し、患者の予後改善に貢献する臨床的意義は大きい。各腫瘍の予後因子に関する詳細な情報は、個別化された治療計画の策定に役立つ。

残された課題: 今後の検討課題として、稀少腫瘍である縦隔腫瘍に対する大規模なランダム化比較試験の実施が困難である点が挙げられる。そのため、国際多施設共同研究によるエビデンスの蓄積が今後の治療ガイドラインの確立に不可欠である。また、本レビューが発表された2005年以降、免疫チェックポイント阻害剤や新たな分子標的薬の開発が進んでおり、これらの新規治療薬が縦隔腫瘍の治療に与える影響について、さらなる研究と評価が残されている。

方法

本研究は、縦隔腫瘍に関する包括的な文献レビューとして実施された。各腫瘍型について、既報の研究、症例シリーズ、およびガイドライン文書を参照し、臨床的特徴、病理組織学的分類、病期分類、治療選択肢、および予後因子に関する情報を系統的に収集・記述した。文献検索は、PubMed、Embase、Cochrane Library などの主要な医学データベースを用いて実施された。検索キーワードには、「mediastinal tumor」、「thymoma」、「thymic carcinoma」、「germ cell tumor」、「lymphoma」、「neurogenic tumor」、「mediastinal cyst」などが含まれた。検索期間は論文発表時点までの関連文献を対象とした。

初期評価として、後前位および側面胸部X線撮影が推奨される。これにより、腫瘤のサイズ、解剖学的位置、密度、および組成に関する情報が得られる。造影胸部CTスキャンは、縦隔腫瘤のさらなる特性評価、周囲構造との関係、嚢胞性、血管性、軟部組織成分の区別に不可欠である。MRIは、主に神経原性腫瘍の評価や、血管・心臓への浸潤の程度を評価するのに有用である。核医学検査や生化学検査は、病変のさらなる特性評価に用いられるが、最終的な組織診断がほぼ常に必要となる。

組織診断は、腫瘤の解剖学的位置とX線写真上の外観に応じて、経胸壁または経気管支針吸引生検、縦隔鏡検査、前縦隔切開術、またはビデオ支援下胸腔鏡手術である VATS (video-assisted thoracic surgery) によって取得可能である。各腫瘍型については、WHO分類や Masaoka et al. Cancer 1981 病期分類などの既存の分類システムが治療方針の決定と予後予測にどのように適用されるかを詳細に検討した。

特に、胸腺腫、胸腺癌、胚細胞腫瘍、リンパ腫、神経原性腫瘍、嚢胞性腫瘍など、主要な縦隔腫瘍に焦点を当て、それぞれの診断アルゴリズムと治療戦略について記述した。本レビューでは、エビデンスレベルの評価やGRADEシステムを用いた推奨度の提示は行われていないが、各疾患に関する最新のコンセンサスを反映するよう努めた。統計データの記述においては、生存率や再発率、治療効果を示すハザード比（HR）や信頼区間（CI）などの指標を既存文献から抽出し、カプラン・マイヤー（Kaplan-Meier）法やコックス比例ハザード回帰（Cox regression）モデルを用いた解析結果を整理した。