- 著者: Patrick Boland, Anna C. Pavlick, Jeffrey Weber, Sabina Sandigursky
- Corresponding author: Sabina Sandigursky (Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, NYU Langone Health, New York, New York, USA)
- 雑誌: Journal for ImmunoTherapy of Cancer
- 発行年: 2020
- Epub日: 2020-04-14
- Article種別: Review
- PMID: 32303614
背景
免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、CTLA-4、PD-1、PD-L1といった免疫チェックポイント分子を標的とし、T細胞の活性化を介して抗腫瘍免疫を増強する画期的な治療法として、多くの悪性腫瘍においてその有効性が確立されている。例えば、抗CTLA-4抗体であるイピリムマブは、転移性黒色腫患者の生存期間を延長することがHodi et al. NEnglJMed 2010により示され、抗PD-1抗体であるニボルマブやペムブロリズマブも、非小細胞肺がん（NSCLC）や黒色腫など多様な癌種で優れた奏効を示すことがBrahmer et al. NEnglJMed 2015やRobert et al. NEnglJMed 2015によって報告されている。しかし、ICIの作用機序は免疫系を広範に活性化するため、自己免疫疾患に類似した免疫関連有害事象（irAE）の発症が避けられない。irAEは、大腸炎、肝炎、内分泌障害、皮膚炎など多岐にわたり、重症化すると生命を脅かす可能性もある。
既存の自己免疫疾患（AID）を有する患者は、irAEのリスクが増加する懸念から、ICIの主要な臨床試験から一貫して除外されてきた。このため、AID患者におけるICIの安全性と有効性に関する前向きデータは極めて不足しており、その使用を躊躇する腫瘍内科医が多いのが現状である。しかし、AID患者は一般集団と比較して悪性腫瘍の発症リスクが高いことが知られており、例えば関節リウマチや全身性エリテマトーデス患者ではリンパ腫やNSCLCの発生率が高いことが報告されている。新規診断の転移性黒色腫患者の約28%が、NSCLC患者の約16%が既存のAIDを合併しているとの報告もあり、この患者群に対するICI治療の必要性は高い。
2020年時点では、既存AIDはICI投与の絶対禁忌とはされていないものの、そのリスクとベネフィットのバランスに関する系統的なエビデンスが不足しているため、多くの臨床医はAID患者へのICI使用に慎重な姿勢を崩していない。特に、irAEの病態生理におけるT細胞や自己抗体の役割、自己抗体とICI治療転帰の関連性、そして既存AID患者におけるICIの安全性と有効性に関する包括的なレビューが必要とされていた。これらの領域には依然として多くの未解明な点が残されており、既存の知識ギャップを埋めるための系統的な情報整理が求められていた。このような背景から、本レビューは、既存AIDを有するがん患者に対するICI治療の臨床的示唆をまとめることを目的とした。
目的
本レビューの目的は、既存の自己免疫疾患（AID）を有するがん患者における免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の安全性と有効性に関する包括的なエビデンスを統合し、臨床的示唆を導き出すことである。具体的には、以下の3つの主要な側面を検討する。
- irAEの病態生理における免疫細胞の役割: 免疫関連有害事象（irAE）の発症機序において、T細胞、自己抗体、およびB細胞が果たす役割について、既存の知見をレビューする。特に、CTLA-4およびPD-1経路の遮断がT細胞レパートリーの多様化や自己抗体産生にどのように影響するかを考察する。これにより、自己反応性T細胞クローンの拡大や新規自己抗体の出現がirAE発症に寄与するメカニズムを解明することを目指す。
- 自己抗体とICI治療転帰の関連性: ICI治療開始前の血清自己抗体プロファイルが、irAEの発症リスクや抗腫瘍効果（無増悪生存期間（PFS）や全生存期間（OS））とどのように関連するかを評価する。さらに、ICI投与後のde novo自己抗体産生や既存自己抗体の拡大が、AIDフレアやirAEの発生、そして治療奏効に与える影響を検討する。
- 既存AID患者におけるICIの安全性と有効性: 既存AIDを有するがん患者を対象とした複数の後ろ向き研究およびシステマティックレビューのデータを統合し、AIDフレアの発症率、de novo irAEの発症率、irAEの重症度、治療中止率、および客観的奏効割合（ORR）を評価する。これにより、この特殊な患者群におけるICIの全体的な安全性プロファイルと有効性を明らかにし、多職種連携による管理の重要性を強調する。
これらの目的を達成することで、既存AIDを有するがん患者に対するICI治療の意思決定を支援し、より安全かつ効果的な治療戦略の確立に貢献することを目指す。
結果
irAEの病態生理におけるT細胞の役割
ICIによるT細胞の活性化は、irAEの主要な病態生理学的ドライバーであることが示唆されている。抗CTLA-4抗体であるイピリムマブの投与は、治療開始後2週間以内にde novo T細胞クローンの多様化を促進し、これがirAEのリスクと関連することが報告された（Oh et al. Cancer Res 2017）。irAEを発症した患者では、CD4+およびCD8+ T細胞の多様性の増加が認められたが、制御性T細胞（Treg）の数には有意な変化はなかった。また、免疫関連肺炎（CIP）の病態生理を評価した研究では、CIP患者の気管支肺胞洗浄液（BALF）中にCD8+ T細胞および中枢型メモリーT細胞の増加、制御性T細胞の減少、活性化マクロファージの増加が確認された（Suresh et al. J Clin Invest 2019）。これらの所見は、ICIがT細胞の広範な活性化と自己反応性T細胞クローンの拡大を誘導し、それが自己組織への攻撃につながる可能性を示唆している。さらに、致死的なICI誘発性心筋炎の症例報告では、腫瘍浸潤T細胞と心筋浸潤T細胞の間でT細胞受容体（TCR）のクローン共通性が認められ、標的悪性細胞と心筋細胞の間で共通のエピトープが存在する可能性が示唆された（Johnson et al. NEnglJMed 2016）。この研究では、抗体関与の証拠は認められず、T細胞が主要な役割を果たすことが強調された。
自己抗体とICI治療転帰の関連性
自己抗体は多くのAIDの診断マーカーであり、その存在がICI治療転帰に影響を与える可能性が検討されている。大腸がんや肺がん患者において、抗dsDNA抗体や抗核抗体（ANA）が腫瘍免疫と関連し、抗原オプソニン化やがん抗原提示の促進を通じて抗腫瘍効果を高める可能性が示唆された。非小細胞肺がん（NSCLC）患者137例を対象とした研究では、ニボルマブまたはペムブロリズマブによる治療を受けた患者のうち、リウマトイド因子（RF）、ANA、抗甲状腺抗体などの自己反応性抗体が陽性の患者は、これらの自己抗体が陰性の患者と比較して、無増悪生存期間（PFS）が有意に延長した（6.5ヶ月 vs 3.5ヶ月）。さらに、これらの自己抗体陽性患者ではirAEの発症率も高く（オッズ比 3.25, 95% CI 1.59-6.65, p=0.001）、irAEの発症がPFSおよび全生存期間（OS）の延長と関連することが示された（Toi et al. JAMA Oncol 2019）。これは、自己抗体とirAEの発症が、ICIの抗腫瘍効果と共通の免疫活性化メカニズムを共有している可能性を示唆している。また、イピリムマブ治療を受けた99例の血清陰性黒色腫患者のうち19.2%で、治療後に新たな自己抗体が出現し、特に抗甲状腺抗体の出現と甲状腺機能障害が有意に相関することが報告された（オッズ比 9.96, 95% CI 1.94-51.1）。PD-1欠損またはPD-1/PD-L1遮断は、B細胞の増殖とIgGアイソタイプスイッチを増強させ、自己抗体産生の拡大に関与するメカニズムが示唆されている。しかし、ICI誘発性糖尿病患者では、従来の自己免疫性1型糖尿病と比較して、抗膵島自己抗体の陽性率が低い（40% vs 95%）ことが示され、irAEにおける自己抗体の役割は従来のAIDとは異なる可能性も指摘された（Stamatouli et al. Diabetes 2018）。
既存AID患者におけるICIの安全性と有効性（統合データ）
既存AIDを有するがん患者を対象とした12件の後ろ向き研究（n=22〜112）の統合データ（Table 1）は、ICI治療がこの患者群において許容可能な安全性プロファイルと期待される奏効割合を示すことを明らかにした。
AIDフレアおよびde novo irAEの発症率: 統合された研究では、AIDフレアの発症率は6%から75%の範囲であり、中央値は約35%から47%であった。de novo irAEの発症率は16%から66%の範囲で、中央値は約22%から42%であった。多くの研究で、AIDフレアやirAEの大部分はGrade 1-2の軽度なものであり、高用量ステロイドや追加の免疫抑制薬で管理可能であった。例えば、Menzies et al. 2017の研究（メラノーマ、AID合併n=52）では、AIDフレアが38%、de novo irAEが29%と報告され、後者は一般集団と同等であった。
ICIの永久中止率と治療関連死亡: ICIの永久中止率は0%から63%と幅があったが、多くの研究では比較的低かった。治療関連死亡は、ほとんどの研究で1例以下または0例と報告されており、全体的な死亡リスクは低いことが示された。Tison et al. 2019による最大規模の後ろ向きシリーズ（n=112）では、永久中止率は21%であり、治療関連死亡は1例のみであった（Table 1）。
客観的奏効割合（ORR）: AID患者におけるORRは12%から57%の範囲であり、多くの研究で一般集団におけるICIのORRと同等かそれ以上であった。特に、Tison et al. 2019による最大規模の後ろ向き研究（n=112）では、ORRが49%と報告されており、これはAIDを有さない患者集団と比較して高い傾向を示唆している。
CTLA-4阻害薬（イピリムマブ）の安全性と有効性: Johnson et al. 2016の研究（メラノーマ、n=30）では、イピリムマブ治療を受けたAID患者の27%でAIDフレアが、33%でGrade 3-4のirAEが発症した。Lee et al. 2016の研究（関節リウマチ合併メラノーマ、n=8）では、ORRが57%と一般集団の約4倍に達したが、Grade 3-4 irAEも63%と高率であった。これは、CTLA-4阻害薬がより広範な免疫活性化を誘導し、高い抗腫瘍効果と引き換えに高いirAEリスクを伴う可能性を示唆している。
PD-1阻害薬の安全性と有効性: PD-1阻害薬はCTLA-4阻害薬と比較してirAEの発生率が低い傾向にある。Menzies et al. 2017の研究（メラノーマ、AID合併n=52）では、AIDフレアが38%、de novo irAEが29%と報告され、後者は一般集団と同等であった。特に、消化管系または神経系AIDを有する患者ではフレアが認められなかった。Danlos et al. 2018によるREISAMIC（Registry of Severe Autoimmune Manifestations under Immune Checkpoint Inhibitors）前向きレジストリ研究（AID合併n=45）では、irAE発症率がAID患者で44.4%であったのに対し、AID非合併患者では29%であったが、OSおよびORRは両群で同等であった。Leonardi et al. 2018の研究（NSCLC、n=56）では、AIDフレアが23%、irAEが38%（Grade 3-4: 11%）、永久中止率が14%、ORRが22%であった。
最大規模の後ろ向きシリーズ: Tison et al. 2019による最大規模の後ろ向きシリーズ（n=112）では、AIDフレアが47%、de novo irAEが42%と報告された。永久中止率は21%であり、治療関連死亡は1例のみであった。このコホートのORRは49%であり、AIDを有さない患者集団と比較して高い奏効割合を示した。
系統的レビューの所見: Abdel-Wahab et al. 2018による系統的レビュー（49報の論文から抽出された123例の患者データ）では、患者の75%でAIDフレアまたはirAEが発症した。ICI治療開始時のAID活動性は有害事象発症率に差をもたらさなかったが、AID治療中（免疫抑制薬使用中）の患者では有害事象発症率が低い傾向が示された（59% vs 83%）。有害事象が発症した患者の50%が部分奏効（PR）または完全奏効（CR）を達成したのに対し、イベントなし群では35.7%であった。高用量ステロイドが62%の患者で必要とされ、追加の免疫抑制薬が16%の患者で必要とされた。治療関連死亡は2.4%（3/123例）であった。これらの結果は、既存AIDを有する患者においてもICIが有効であり、irAEやAIDフレアのリスクは存在するものの、多くの場合で管理可能であることを示唆している。
考察/結論
本レビューは、既存の自己免疫疾患（AID）を有するがん患者に対する免疫チェックポイント阻害薬（ICI）治療の安全性と有効性に関する包括的なエビデンスを統合した。複数の後ろ向き研究の分析により、AID患者へのICI投与は、慎重なモニタリングと管理のもとで概ね安全であり、その抗腫瘍効果も一般集団と同等かそれ以上であることが示された。
先行研究との違い: これまでのICIの臨床試験ではAID患者が除外されてきたため、この患者群に対するICIのデータは不足していた。本レビューは、既存AID患者におけるICIの安全性と有効性に関する複数の後ろ向き研究を統合し、その臨床的プロファイルを包括的に評価した点で、これまでの報告と異なる。特に、AIDフレアやde novo irAEの発症率、治療中止率、および客観的奏効割合（ORR）に関する具体的な数値データを提供し、この患者群におけるICI治療の可能性を明確に示した。
新規性: 本研究で初めて、irAEの病態生理におけるT細胞レパートリーの多様化や自己抗体の役割に関する詳細なメカニズムと、既存AID患者におけるICI治療の臨床転帰との関連性を統合的に考察した。特に、ICI投与後の自己抗体出現がirAE発症や抗腫瘍効果と相関する可能性は、今後のバイオマーカー開発における新規の視点を提供する。また、AIDの種類によってirAE/AIDフレアのリスクプロファイルが異なる可能性についても言及し、個別化医療の重要性を強調した。
臨床応用: 本知見は、既存AIDを有するがん患者に対するICI治療の意思決定に重要な臨床的意義を持つ。AIDフレアは多くの研究でGrade 1-2が主体であり、治療関連死亡は極めて少数であったことから、既存AIDはICI投与の絶対禁忌ではないという認識を強化する。重要な臨床的示唆として、(1) AIDの種類と活動性に基づくリスク層別化が必要であること（リウマチ性AIDでフレア率が高い傾向）、(2) ICI開始前の免疫抑制薬使用が有害事象発生率を下げる可能性があること、(3) AID患者でのICI有効性は同等以上であり、ICI開始を否定する根拠は乏しいこと、(4) 腫瘍内科医、リウマチ科医、およびその他の専門医との多職種連携による綿密なモニタリングと管理が不可欠であることが挙げられる。これらの知見は、臨床現場でのICI使用ガイドラインの改訂に貢献し、これまで治療選択肢が限られていた脆弱な患者群に新たな治療機会をもたらす可能性がある。
残された課題: 本レビューは多くの後ろ向き研究を統合しているが、これらの研究にはいくつかのlimitationが残されている。第一に、対象となるAIDの種類が多様であり、それらを一括して評価している点である。AIDの種類によってirAEやAIDフレアのリスクプロファイルが大きく異なる可能性があり（例えば、炎症性腸疾患や神経系AIDは比較的安全である一方、リウマチ性AIDや皮膚AIDはフレアリスクが高い）、疾患特異的な前向きデータが不足している。第二に、後ろ向き研究の性質上、選択バイアスや情報バイアスが避けられない。第三に、自己抗体とirAEの関係性については、ICIが自己抗体拡大を通じてAIDを誘発・増悪させるメカニズムのさらなる解明が今後の課題として残されている。これらの課題に対処するため、AIM-NIVO（Nivolumab in Treating Patients with Autoimmune Disorders or Advanced, Metastatic, or Unresectable Cancer, NCT03816345）のような、特定のAID種類別にICIの安全性と有効性を評価する前向きコホート研究が進行中であり、その結果が待たれる。今後の研究では、より均質なAID患者集団を対象とした前向き試験や、irAE発症予測バイオマーカーの同定、およびirAEと抗腫瘍効果のアンカップリング戦略の開発が求められる。
方法
本レビューは、既存の自己免疫疾患（AID）を有するがん患者における免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の安全性と有効性に関する文献を網羅的に検索し、統合するレビュー形式で実施された。
文献検索と選択基準: PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Scienceなどの主要な医学データベースを用いて、関連する文献を検索した。検索キーワードには、「immune checkpoint inhibitor」、「autoimmune disease」、「irAE」、「safety」、「efficacy」、「melanoma」、「lung cancer」などを組み合わせた。対象としたのは、既存AIDを有するがん患者にICIを投与した臨床的アウトカムを報告している原著論文、特に後ろ向きコホート研究やケースシリーズである。前向き臨床試験は、AID患者が除外されることが多いため、主に後ろ向き研究に焦点を当てた。検索期間は、ICIが臨床導入された時期から本レビューの出版年である2020年までとした。選択基準には、英語で書かれた論文、ヒトを対象とした研究が含まれた。除外基準は、動物実験、総説、症例報告、会議抄録のみの報告とした。
データ抽出と統合: 選択された文献から、以下の情報を抽出した。
- 研究デザイン、対象患者数（n=）、がん種、既存AIDの種類と活動性。
- 投与されたICIの種類（抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1、または併用療法）。
- 主要評価項目として、AIDフレアの発症率、de novo irAEの発症率、irAEの重症度（Grade 3/4 irAEの割合）、ICIの永久中止率、治療関連死亡率。
- 有効性評価項目として、客観的奏効割合（ORR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）。
抽出されたデータは、Table 1として統合・整理された。この表には、Johnson et al. 2016（CTLA-4阻害薬、メラノーマ、n=30）からEfuni et al. 2020（関節リウマチ、n=22）までの12件の後ろ向き研究が含まれている。各研究のirAE/AIDフレア発症率、永久中止率、ORRが抽出され、比較検討された。
irAEの病態生理および自己抗体に関するレビュー: irAEの病態生理におけるT細胞の役割については、T細胞レパートリーの多様化、特定のT細胞クローンの増殖、制御性T細胞の変化、およびサイトカインプロファイルに関する研究をレビューした。自己抗体の役割については、ICI治療開始前の自己抗体陽性状態と治療転帰（irAE発症および抗腫瘍効果）の関連性、ならびにICI投与後のde novo自己抗体産生や既存自己抗体の拡大に関する研究を評価した。特に、ANA（抗核抗体）、抗dsDNA抗体、リウマトイド因子（RF）、抗甲状腺抗体などの古典的な自己抗体に焦点を当てた。これらのメカニズムの理解は、irAEの予測および管理戦略の改善に不可欠であると考えられた。
統計学的検討: 本レビューは定性的な文献レビューであり、個々の研究間で患者背景、AIDの種類、ICIの種類、評価基準が異なっていたため、メタアナリシスは実施しなかった。各研究の報告された数値データ（割合、ORRなど）を抽出し、傾向を記述的に比較検討した。エビデンスの質は、各研究デザインの特性（後ろ向き研究が多いこと）を考慮し、GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）アプローチに準拠して評価された。