BAP1 (BRCA1 Associated Protein 1)
一行要約
BAP1 は核内 deubiquitinase (DUB) で、histone H2A Lys119 のモノユビキチンを除去し PR-DUB 複合体 (ASXL1/2 と会合) として転写・DNA 修復・代謝・アポトーシスを制御する tumor suppressor。胸膜中皮腫の最高頻度ドライバー変異 (3p21.1 欠失/体細胞変異) であり、germline BAP1 変異は中皮腫・ぶどう膜黒色腫・腎細胞癌等を含む BAP1 腫瘍素因症候群を起こす。中皮腫の診断・予後・治療感受性の文脈で wiki に登場する。
主要エビデンス
- BAP1 が体細胞変異と 3p21.1 欠失で悪性胸膜中皮腫において高頻度に不活化される核 deubiquitinase であることを同定 (Bott et al. NatGenet 2011)
- BAP1 alteration がアポトーシス抑制を介して中皮腫の cisplatin 抵抗性と関連する (Oehl et al. ClinCancerRes 2021)
- 中皮腫の標的治療概観で BAP1 喪失が EZH2 依存性等の合成致死標的を示す (Offin et al. JCancerMetastasisTreat 2023)
- 中皮腫病理診断ガイドラインで BAP1 核発現消失が悪性判定の補助マーカーとして確立 (Husain et al. ArchPatholLabMed 2013)
メカニズム
BAP1 は UCH 型 deubiquitinase で、ASXL1/ASXL2 と PR-DUB 複合体を形成し H2AK119ub1 を除去して PRC1 による遺伝子抑制と拮抗する。HCF-1, YY1, FOXK1/2, BRCA1-BARD1 等と会合し転写制御・DNA 二本鎖切断修復に関与する。小胞体局在画分は IP3R3 を脱ユビキチン化して Ca2+ 流出とアポトーシスを促す (BAP1 喪失でアポトーシス抵抗性)。BAP1 喪失は EZH2/H3K27me3 依存性亢進、解糖系シフト、ferroptosis 感受性変化を伴い、複数の合成致死脆弱性を生む。
臨床位置づけ
BAP1 核免疫染色消失は中皮腫の良悪性鑑別に広く用いられる病理マーカー。germline BAP1 変異はがん素因症候群としてサーベイランス対象。治療面では BAP1 喪失が EZH2 阻害感受性 (tazemetostat 等の trial)・cisplatin 抵抗性・免疫応答性と関連すると報告され、中皮腫の biomarker 層別化が進む。肺がん本体でのドライバー頻度は低いが胸部腫瘍学で重要。
Open Questions
- BAP1 喪失中皮腫における EZH2 阻害・免疫療法の至適併用と予測 biomarker
- BAP1 欠失が誘導するアポトーシス/ferroptosis 脆弱性の治療応用