CDK4 (Cyclin Dependent Kinase 4)
一行要約
CDK4 は cyclin D と複合体を形成して RB をリン酸化し E2F を遊離させて G1/S 移行を駆動する細胞周期 kinase で、近縁の CDK6 とともに CDK4/6-cyclin D-RB 軸の中核をなす。12q14 増幅・CDKN2A 喪失で活性化し、CDK4/6 阻害剤 (palbociclib, trilaciclib 等) の直接標的として、肺がん (SCLC の myelopreservation、SMARCA4 欠失 NSCLC の合成致死を含む) の治療文脈で wiki に登場する。
主要エビデンス
- CDK4/6 阻害剤 trilaciclib が SCLC 化学療法時の骨髄保護 (myelopreservation) を達成 (Weiss et al. AnnOncol 2019)
- SMARCA4 喪失 NSCLC が CDK4/6 阻害と合成致死を示す (Xue et al. NatCommun 2019)
- SMARCA4 欠失 SCLC で CDK4/6 阻害と PD-1 阻害併用が奏効した症例 (Lee et al. JCOPrecisOncol 2020)
- trilaciclib が化学療法誘発骨髄抑制と患者報告アウトカムを改善 (Weiss et al. ClinLungCancer 2021)
メカニズム
CDK4 は cyclin D1/D2/D3 と結合して活性化し、RB の C 末をリン酸化して E2F 転写因子を遊離、cyclin E/A・DNA 複製遺伝子を発現させ G1/S を進める。CDK4/6-cyclin D は p21/p27 を隔離し CDK2 活性化を補助する。INK4 阻害因子 (p16INK4A=CDKN2A) が CDK4/6-cyclin D 結合を阻害する負の制御を担い、CDKN2A 喪失や CDK4 増幅で経路が恒常活性化する。CDK4/6 阻害剤は ATP 競合的に kinase をブロックし RB 機能依存的に G1 停止を誘導する。
臨床位置づけ
CDK4/6 阻害剤は乳癌で確立し、肺がんでは (1) trilaciclib による化学療法時の骨髄保護 (SCLC で承認)、(2) SMARCA4 欠失/CDKN2A 欠失/RB 保持腫瘍での合成致死・免疫療法併用、が主な臨床応用方向。機能的 RB 喪失 (SCLC の多くで RB1 欠失) は抗腫瘍効果の規定因子で、biomarker 層別化が重要となる。
Open Questions
- 肺がんで CDK4/6 阻害の抗腫瘍効果を予測する RB 状態・co-alteration の確立
- CDK4/6 阻害と免疫療法併用の至適スケジュールと毒性管理