MCL1 (Myeloid Cell Leukemia 1)
一行要約
MCL1 は BCL2 ファミリーの anti-apoptotic 蛋白で、pro-apoptotic な BAK/BAX や BH3-only 蛋白 (BIM, NOXA, PUMA) を隔離してミトコンドリア外膜透過 (MOMP)・アポトーシスを抑制する。1q21 増幅で多くの固形・血液腫瘍に過剰発現し、化学療法・標的治療・BCL2 阻害剤への耐性を駆動する。SCLC や ALK 陽性 NSCLC を含む肺がんのアポトーシス耐性・治療抵抗性の文脈で wiki に登場する。
主要エビデンス
- ALK-TKI 耐性 ALK 陽性 TP53 変異 NSCLC でプロテアソーム阻害が NOXA を介して MCL1 を抑え耐性を克服する (Tanimoto et al. ClinCancerRes 2021)
- SCLC の自然免疫逃避・進展・転移の文脈で抗アポトーシス BCL2 ファミリーが議論される (Zhu et al. CancerRes 2021)
- 変異 KRAS 駆動肺がんの維持・転移で ID1 を介した生存シグナルが論じられる (Roman et al. CancerRes 2019)
- 染色体外 DNA 増幅の総説で 1q21/MCL1 などの遺伝子増幅機構が議論される (Yi et al. NatRevGenet 2022)
メカニズム
MCL1 は BH1-3 ドメインと疎水性溝を持ち、活性化型 BAK/BAX や BH3-only 蛋白 (特に NOXA, BIM) を結合・隔離して MOMP・cytochrome c 放出・caspase 活性化を阻止する。半減期が短く、転写 (CDK9/MYC) と翻訳、E3 ユビキチンリガーゼ (MULE/HUWE1, SCF-FBW7) による分解、GSK3β/ERK リン酸化で厳密に量が制御される。NOXA は MCL1 を選択的に拮抗して分解を促し、CDK9/プロテアソーム阻害は MCL1 を急速に減少させてアポトーシスを誘導する。MCL1 過剰は BCL2 阻害剤 (venetoclax) 耐性の主因となる。
臨床位置づけ
MCL1 は治療抵抗性を駆動する有望標的で、選択的 MCL1 阻害剤 (BH3 mimetic) が血液・固形腫瘍で開発されたが、心毒性が用量制限となり臨床開発は慎重に進む。間接的に MCL1 を下げる戦略 (CDK9 阻害, プロテアソーム阻害, NOXA 誘導) も検討される。肺がんでは SCLC・ALK 陽性 NSCLC 等のアポトーシス耐性克服や BH3 mimetic 併用の rationale が中心で、確立した標準治療には至っていない。
Open Questions
- 心毒性を回避しつつ MCL1 を治療的に阻害できるか
- 肺がんで MCL1 依存性を予測し BH3 mimetic/間接阻害を層別化する biomarker