Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer [Supplementary Appendix]

背景

本資料はO’Reilly EMらによるRASolute 302第3相試験（NCT06625320）の補足資料（Supplementary Appendix）である (OReilly et al. NEnglJMed 2026)。主試験はRAS変異陽性の前治療歴のある転移性膵管腺がん（mPDAC）患者500例を対象としてダラキソンラシブと化学療法を比較した試験であり、先行研究ではRAS(ON)持続阻害の大規模臨床検証が十分でなかったという背景のもとで実施された（gap）。すなわち、多選択型RAS(ON)阻害薬の詳細な投与管理指針および多施設実施体制の詳細データは未開示であり、この点が本補足資料で初めて包括的に記載される。本補足資料には主試験で報告された有効性・安全性の詳細を補完するデータが収録されており、(1)試験を実施した6か国の主任研究者リスト、(2)RAS変異検出に用いたサンプル種別の内訳、(3)化学療法の詳細投与プロトコル、(4)ダラキソンラシブの用量管理指針（グレード別管理・減量ルール・皮疹管理プロトコル）、(5)事前規定サブグループにわたる有効性の詳細forest plot、(6)患者報告アウトカム（QOL）の悪化時間曲線、(7)サブグループ別奏効率（ORR）および治療関連有害事象（TRAE）による減量率の詳細表が含まれる。RAS変異陽性固形がんに対するRAS(ON)阻害薬のエビデンスは先行研究で蓄積されており (Wei et al. CancerDiscov 2026)、本補足資料はその詳細の透明性を確保するために提供された。

目的

RASolute 302試験の主試験論文を補完するため、試験実施体制（主任研究者・サンプル種別）、化学療法の詳細投与スケジュール、ダラキソンラシブの用量管理指針、ならびに事前規定サブグループ解析の詳細データを提供すること。

結果

主任研究者と試験体制: 本試験はフランス・ドイツ・イタリア・日本・プエルトリコ・スペイン・米国の合計6か国59施設で実施された。フランスからはPascal HammelおよびMichel Ducreux・Julien Edeline・Emmanuel Mitryが、ドイツからはChristoph SpringfeldおよびAnnabel Alig・Sabrina Opatz・Thomas Seufferleinが参加した。日本からはKazuo Hara・Masafumi Ikeda・Chigusa Morizane・Kazuyoshi Okawa・Masato Ozaka・Makoto Uenoが主任研究者として参加した（Fig 1参照）。

RAS変異検出のサンプル種別: 登録500例のうち87.4%（n=437）が腫瘍組織を用いてRAS変異を確認し、12.6%（n=63）が循環腫瘍DNA（ctDNA）による液体生検確認で登録された（Table 1に表示）。腫瘍組織サンプルにはホルマリン固定パラフィン包埋（formalin-fixed paraffin-embedded; FFPE）組織および生検材料が含まれ、局所実施の分子検査（analytically validated assay）で評価された。本試験では試験参加者の代表性が確認されており、実臨床のmPDAC疾患分布と一致するとされた（Table 1に表示）。

化学療法の詳細投与プロトコル: mFOLFIRINOX（修正FOLFIRINOX）ではオキサリプラチン85 mg/m2（2時間静脈内投与）・ロイコボリン400 mg/m2・イリノテカン150 mg/m2（90分）・5-フルオロウラシル（5-FU）2400 mg/m2（46時間持続投与）を28日サイクルのDay 1・15に投与した。ゲムシタビン+nab-パクリタキセルではゲムシタビン1000 mg/m2+nab-パクリタキセル125 mg/m2を28日サイクルのDay 1・8・15に投与した。nal-IRI+5-FU/LVではリポソームイリノテカン70 mg/m2・ロイコボリン400 mg/m2・5-FU 2400 mg/m2を28日サイクルのDay 1・15に投与した（Table 3に表示）。

ダラキソンラシブ用量管理指針: プロトコルでは最大2回の減量（300 mg→200 mg→140 mg）が許容された。グレード1事象は現行量継続・支持療法。グレード2事象（忍容可能）は原則継続、再発時に減量検討。グレード3事象は休薬後に1段階減量で再開、再燃時に2段階減量または中止を検討。グレード4事象は原則中止とした。皮疹管理プロトコルとして、全グレードに対してドキシサイクリン100 mg 1日2回（twice daily; BID）またはミノサイクリン50 mg BIDによる口腔内抗菌薬投与（8週間以上）と局所コルチコステロイドの予防的投与が推奨された（Table 3に表示）。

有効性サブグループ詳細: OS forest plot（Fig 1）はRAS G12集団および全体集団においてECOGスコア（0 vs. 1）・肝転移有無・転移性診断時期・RAS変異サブタイプ（G12D/G12V/他G12/G13orQ61）・性別・年齢（65歳未満 vs. 65歳以上）等の事前規定サブグループにわたりダラキソンラシブ優位の方向性が一貫して示された（Fig 1に表示）。PFS forest plot（Fig 2）も同様にRAS G12集団（HR 0.45、95% CI 0.34-0.59）・全体集団（HR 0.49、95% CI 0.38-0.64）で確認された。なお、肝転移を有するサブグループ（n=約300）でも有効性の方向性はダラキソンラシブに一貫して優位であった（Fig 1・Fig 2に表示）。

QOL詳細データ: EORTC quality of life questionnaire-pancreatic (QLQ-PAN26)疼痛スケールに基づく悪化までの中央値期間はRAS G12集団でダラキソンラシブ9.0ヶ月 vs. 化学療法3.7ヶ月（HR 0.51、95% CI 0.37-0.71；P<0.001）であり、全体集団でも9.2ヶ月 vs. 3.8ヶ月（HR 0.51；P<0.001）と有意な改善を示した（Fig 3に表示）。QLQ-C30全般的健康状態（GHS）-QOLに基づく悪化までの中央値期間はRAS G12集団で5.6ヶ月 vs. 2.4ヶ月（HR 0.60、95% CI 0.45-0.80；P<0.001）であり、患者報告アウトカムにおいても腫瘍縮小効果と一致した改善が示された（Fig 3に表示）。

奏効率・安全性の詳細: RAS G12集団のORRはダラキソンラシブ群33.2%（95% CI 27.0-39.9%）対化学療法群11.8%（95% CI 7.8-16.8%）（Table 2に表示）。全体集団では31.6%対11.2%であった。治療関連有害事象（TRAE）による減量（≥5%）はダラキソンラシブ群で皮疹17.4%・口内炎6.6%、化学療法群で好中球減少16.8%・血小板減少13.6%・疲労12.6%・下痢10.3%・末梢神経障害7.9%が確認された（Table 3に表示）。

考察/結論

本補足資料は主試験（RASolute 302）の試験の透明性と再現可能性を高めるために作成された。先行研究において、RAS(ON)阻害薬クラスの臨床試験では詳細な用量管理プロトコルと多施設データの開示が再現性に不可欠であることが認識されており、本資料はその先行研究の指摘と異なる点として、mFOLFIRINOX含む4種の対照化学療法の詳細プロトコルを並記することで、試験の外部妥当性を高めた点が重要である。

特に新規な知見として、ctDNA由来サンプルによる登録が全体の12.6%を占めており (OReilly et al. NEnglJMed 2026)、液体生検によるRAS変異診断が実臨床で広く普及していることが反映されている。日本を含む6か国での試験実施は、ダラキソンラシブの有効性が多様な人種・医療環境において一般化可能であることを示唆する (Winslow et al. CancerDiscov 2026 のmPDAC治療ロードマップとの整合性）。

臨床応用への示唆として、皮疹管理プロトコル（予防的抗菌薬+局所ステロイド）はダラキソンラシブの最も頻度の高い有害事象（全グレード86.3%）を管理するための実践的指針を提供し、高い投与強度（中央値93.1%）を維持するうえで不可欠である。

残された課題として、ctDNAベース登録例の有効性サブグループ解析、長期投与における皮疹等の有害事象の推移、および3段階減量後の最低用量140 mgにおける有効性の維持が今後の重要な研究課題である。

Article data

• 著者: O’Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE, et al.
• Corresponding author: Eileen M. O’Reilly (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)
• 雑誌: New England Journal of Medicine
• 発行年: 2026
• Epub日: 2026-05-31
• Article種別: Supplementary Appendix
• PMID: 42223072

方法

本資料は主試験の試験プロトコルおよび統計解析計画（SAP）に基づき、主試験の補足情報として作成された。主任研究者リストは、フランス（n=4施設）・ドイツ（n=4施設）・イタリア（n=4施設）・日本（n=6施設）・プエルトリコ（n=1施設）・スペイン（n=4施設）・米国（n=37施設超）を含む全59施設から収集した。サンプル種別（腫瘍組織 vs. 循環腫瘍DNA（ctDNA））の内訳は全500例を対象として集計した。化学療法の投与量はmFOLFIRINOX・ゲムシタビン+nab-パクリタキセル・FOLFOX（fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin）・nal-IRI+5-FU/LV（nal-irinotecan, leucovorin, irinotecan, fluorouracil, leucovorin; nal-IRI）の4レジメンにわたり詳述された。ダラキソンラシブ管理指針はグレード1-4の事象別対応および皮疹特異的プロトコルとして記載された。有効性forest plotはKaplan-Meier法・層別log-rank検定・Cox比例ハザードモデルを用いて算出した。QOL悪化曲線はEORTC（European Organisation for Research and Treatment of Cancer）QLQ-PAN26疼痛スケールおよびQLQ-C30全般的健康状態（GHS）スケールに基づいた。