- 著者: Harding JJ, Moreno V, Bang YJ, Hong MH, Patnaik A, Trigo J, Szpurka AM, Yamamoto N, Doi T, Fu S, Calderon B, Velez de Mendizabal N, Calvo E, Yu D, Gandhi L, Liu ZT, Galvao VR, Leow CC, de Miguel MJ
- Corresponding author: James J. Harding (Gastrointestinal Oncology Service, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 300 East 66th Street, New York, NY 10065)
- 雑誌: Clinical Cancer Research
- 発行年: 2021
- Epub日: 2021-01-29
- Article種別: Original Article (Phase Ia/b Dose-Escalation + Expansion)
- PMID: 33514524
背景
ICI (immune checkpoint inhibitor) targeting CTLA-4 と PD-1/PD-L1 は melanoma・NSCLC・腎細胞癌など固形腫瘍治療を革新したが、大半の患者は 1st-generation ICI に反応せず、initial responder の多くも acquired resistance を獲得する (Schoenfeld et al. CancerCell 2020)。Acquired resistance の主要機序として alternative immune checkpoint molecule の compensatory 発現上昇が同定されており、その代表が TIM-3 (T-cell immunoglobulin and mucin-domain-containing molecule-3) である (Koyama et al. NatCommun 2016)。
TIM-3 は CD4+/CD8+ T cell・Treg (regulatory T cell)・myeloid lineage・NK cell に発現する membrane-bound + soluble immune checkpoint molecule で、IFN-γ secreting T cell を negatively regulate して T cell death + anergy を誘導、“exhausted” T cell phenotype を defines する。NSCLC・gastric/GEJ adenocarcinoma・HCC (hepatocellular carcinoma)・urothelial carcinoma (UC)・SCCHN (squamous cell carcinoma of the head and neck) など多腫瘍種で poor outcome と associate することが既報。TIM-3 loss は CTLA-4/PD-1 と異なり autoimmunity を induce しない preclinical evidence があり、より favorable な safety profile を示す可能性が示された (Sakuishi et al. JExpMed 2010)。Anti-PD-1 治療後に TIM-3 が upregulate されることが acquired resistance 機序として提案され、TIM-3 と PD-1 の co-targeting は preclinical で survival advantage を示していたが、ヒト臨床で TIM-3 単独阻害 + 抗 PD-L1 併用が efficacy を発揮するか未解明 であり、何が 足りなかったか = first-in-human clinical data が 不足 していた点が controversial な開発課題であった。
LY3321367 は novel, first-in-class, humanized (IgG1λ, Fc-null) mAb to TIM-3 で galactin-9 と phosphatidylserine の両 ligand-dependent activation を阻害する。LY3300054 は full human (IgG1λ, Fc-null) anti-PD-L1 mAb で PD-L1 の PD-1 + CD80 receptor 両方への結合を阻害する。両薬剤の前臨床的 T cell activation 増強・survival advantage を踏まえ、本試験が TIM-3 + PD-L1 dual blockade の first-in-human 評価となった。
目的
進行固形腫瘍患者を対象とした Phase Ia/b 試験 (Identifier: NCT03099109) で (1) LY3321367 単剤および LY3300054 併用の safety/tolerability、(2) RP2D (recommended phase II dose) 決定、(3) PK/PD (pharmacokinetics/pharmacodynamics)、(4) immunogenicity (ADA, antidrug antibody)、(5) efficacy (RECIST v1.1 ORR/DCR/PFS)、(6) biomarker correlates (PD-L1/TIM-3/CD8 IHC) を評価する。
結果
患者背景 (n=186, Table 1): 2017 年 4 月 12 日〜2019 年 12 月 10 日に n=186 患者を accrual。Cohort 分布: monotherapy escalation A n=30、combination escalation B n=28、monotherapy expansion M n=37 (全例 NSCLC)、combination expansion C n=91。男性 67%、白人 72%、age median 61.5 (range 19-90)。Prior systemic therapy 経験率 98.9%、≥3 prior lines が 47.3%、prior immune checkpoint 経験 42% (n=78)。Expansion C cohort 内訳: gastric/GEJ n=29、NSCLC n=21、UC n=9、HCC n=16、SCCHN n=14、SCLC n=2。
安全性: DLT なし、TRAE は低頻度・mild profile: monotherapy (A+M cohorts) と combination (B+C cohorts) ともに DLT/DLT-equivalent toxicity は最大投与量まで報告されず、MTD 未到達。Treatment-related AE (TRAE) は A cohort で pruritus n=2 (6.7%)、maculopapular rash n=2 (6.7%) 等の mild dermatologic event。M cohort では asthenia n=3 (8.1%)、arthralgia/nausea/chest pain/fatigue/pneumonitis 各 n=2 (5.4%)。Grade ≥3 TRAE は M cohort で asymptomatic lipase increase + dyspnea 各 1 例、C cohorts で diarrhea/hyperglycemia/renal failure 各 1.1% に限定。Infusion-related reaction (IRR) は計 6 例で grade 1-2、全例対症療法で resolved。死亡 8 例はすべて underlying cancer 由来で treatment-related 死亡なし。
PK/PD: 600 mg 以上で 100% TIM-3 target engagement、RP2D 1200/600 mg q2w (Fig 1): LY3321367 の Cmax は投与後 2 時間で peak、dose-linear に増加 (Fig 1A/1C)。Clearance 0.0117 L/h、apparent half-life t1/2 約 21 日。Bound soluble TIM-3 が dose-dependent に増加 (Fig 1B/1D)、PK/PD modeling で ≥600 mg dose で steady-state 時の TIM-3 target engagement が ≥99% complete に到達 (Fig 1E)。1200 mg dose では first dose 後で大半の患者で complete engagement 達成。これに基づき RP2D は LY3321367 1200 mg q2w × 4 doses (loading) 後 600 mg q2w (maintenance) と決定。LY3300054 併用は LY3321367 PK に影響せず (vice versa も成立)、ADA は 50-70% に発生したが PK exposure に影響なし (ADA-non-blocking)。
抗腫瘍効果: NSCLC monotherapy で prior responder/refractory subgroup 差を示す (Fig 2, Table 3): NSCLC monotherapy expansion で response pattern が prior anti-PD-1/L1 status により分かれた。M1 (anti-PD-1/L1 refractory、n=23) では ORR 0%、DCR 35%、PFS 1.9 ヶ月 (90% CI 1.7-2.7) と抗腫瘍活性は ほぼ皆無。一方 M2 (prior anti-PD-1/L1 responder later progressing、n=14) では ORR 7%、DCR 50%、PFS 7.3 ヶ月 (90% CI 1.5-9.2) と若干の signal。Combination expansion (n=91) では全体 ORR 4%、DCR 42%。Tumor type 別では SCCHN (n=14) ORR 14.3%、NSCLC (n=21) DCR 66.7% で他癌種より相対的に良好、UC/HCC/gastric では ORR ほぼ 0%。
バイオマーカー: paired biopsy で CD8 増加 trend だが response との相関なし: Paired biopsy 解析で約 50% (47/91) の患者で post-treatment の CD8+ T cell infiltration 増加 trend が観察されたが、Holm-corrected statistical significance には届かなかった。Baseline PD-L1 IHC TPS + TIM-3 expression + CD8 浸潤密度は ORR/DCR/PFS と statistically nonsignificant な correlation のみで、treatment response の予測 biomarker としては inconclusive。Sample size 制約と heterogeneous tumor type が影響していると考えられる。
考察/結論
本 Phase Ia/b 試験は anti-TIM-3 mAb LY3321367 と anti-PD-L1 LY3300054 の併用について、acceptable safety profile + favorable PK/PD (100% TIM-3 target engagement at ≥600 mg) が確立されたが antitumor activity は modest という mixed result を示した最初の large-scale first-in-human study である。
① 先行研究との違い: 先行する preclinical work (Sakuishi et al. JExpMed 2010、Koyama et al. NatCommun 2016) は TIM-3 と PD-1 co-blockade の survival advantage を mouse model で示したが、本試験は これまでの preclinical promise と 対照的に ヒト臨床で抗腫瘍活性が limited であることを実証した。ORR 4% (combination) は同時期に開発された他 ICI 候補 (anti-LAG-3、anti-TIGIT) の monotherapy 成績と類似で、これまで報告された single ICI agent の post-PD-1 efficacy と 異な り、新規 ICI 単剤の post-PD-1 setting での efficacy threshold が低いことを再確認した。先行する pembrolizumab/nivolumab post-PD-1 retreatment trials が示したように、acquired resistance を打破するには TIM-3 単独ではなく multi-pathway 阻害が必要である可能性が示唆される。M1 (refractory) vs M2 (responder-then-progressor) コホートでの response 差は、TIM-3-mediated acquired resistance vs innate resistance の機序差を反映する これまで の仮説と整合する。
② 新規性: LY3321367 を 本研究で初めて ヒトに投与し first-in-class anti-TIM-3 mAb の clinical pharmacology を確立した点に 新規な 貢献がある。これまで報告されていない 知見として (a) TIM-3 100% target engagement の dose-response 確立 (≥600 mg)、(b) 1200 mg loading + 600 mg maintenance という novel dose regimen の科学的根拠提示、(c) ADA 50-70% 発生だが exposure-neutral という unique immunogenicity profile、(d) M1 vs M2 cohort で response 差を first to demonstrate した clinical observation、(e) paired biopsy での CD8+ infiltration increase 観察 (約 50% の患者)。Anti-TIM-3 clinical pharmacology の foundation を提供した historic 価値が認められる。
③ 臨床応用: 本研究は anti-TIM-3 monotherapy 単独の 臨床応用 には慎重な評価が必要であることを示した。臨床現場での 意義として ICI 抵抗性患者に対する TIM-3 単独阻害は有効性が限定的であり、(a) TIGIT/LAG-3/CD96/VISTA など他 alternative checkpoint との combination 戦略、(b) chemotherapy/radiotherapy/targeted therapy との triple combination、(c) tumor antigen-specific 戦略 (vaccine/TCR-T) との同時投与、(d) sabatolimab などの後続 anti-TIM-3 candidate との比較が bench-to-bedside の橋渡しに必要。臨床的有用 性は post-ICI responder subgroup (M2) で signal が残るため特定 niche での開発価値は残る。Sabatolimab (MBG453) は MDS で発展しているが、固形腫瘍では本試験同様 modest activity を示し、TIM-3 単独の clinical 効果が limited であることが class-effect として確立されつつある。
④ 残された課題: 本研究には複数の limitation がある: (a) heterogeneous tumor type で statistical power が分散、(b) M2 cohort の n=14 は signal 探索に不十分、(c) biomarker correlate (PD-L1/TIM-3/CD8 IHC) が response と一致しない理由が未解明、(d) paired biopsy の CD8 increase が response に translate しない原因 (Treg/MDSC depletion が co-occur しない?) 未検証、(e) LY3300054 + LY3321367 dose の optimal ratio が exploratory determination。今後の検討 として (1) anti-TIM-3 + anti-PD-1/L1 + anti-LAG-3 triple ICI 戦略、(2) anti-TIM-3 + chemotherapy concurrent administration、(3) tumor microenvironment 内 TIM-3+ Treg/exhausted T cell の depletion vs functional inactivation の区別、(4) TIM-3 ligand (galectin-9/phosphatidylserine/HMGB1/CEACAM1) の differential expression と response の相関、(5) MDS/AML での sabatolimab (MBG453) 開発と本試験の固形腫瘍 modest activity の対比から学ぶ class-effect 教訓、などの 今後の研究 方向性 (future research direction) が複数残されている。
結論として、LY3321367 は acceptable safety + complete TIM-3 engagement + modest antitumor activity という profile を示し、TIM-3 blockade の clinical therapeutic relevance について further investigation が required である。Anti-TIM-3 単剤あるいは anti-PD-L1 併用では臨床的 benefit が限定的であり、TIM-3 を含む multi-checkpoint blockade 戦略へのシフトが今後の方向性となる。
方法
試験デザイン: Phase Ia/b, open-label, multicenter, two-part study (Identifier: NCT03099109、Eli Lilly sponsor)。Phase Ia dose-escalation (3+3 design) + Phase Ib dose-expansion で構成。LY3321367 monotherapy escalation (A cohorts、3 mg flat dose start) と LY3321367 + LY3300054 combination escalation (B cohorts、LY3321367 70 mg start + LY3300054 200/700/1400 mg)。Tumor-specific expansion は RP2D で M1 (NSCLC anti-PD-1/L1 refractory)、M2 (NSCLC prior anti-PD-1/L1 responder later progressing) の monotherapy 2 cohort、および C1 (gastric/GEJ)、C2 (NSCLC)、C3 (UC)、C4 (HCC + SCCHN)、C5 (SCLC) の combination 5 cohort を組成。
対象: ≥18 歳、histologic 進行固形腫瘍診断、ECOG PS 0-1、RECIST v1.1 measurable disease。Prior anti-PD-1/PD-L1 + anti-CTLA-4 治療歴 OK (grade ≥3 irAE 既往は除外)。Autoimmunity・brain metastasis は除外。Dose-escalation 群は archival tumor 提供、expansion 群は paired pretreatment + on-treatment biopsy 必須。NSCLC expansion (M1/M2) は 2-4 prior lines + immune checkpoint 進行が条件、C コホートは tumor type 別 1-3 prior lines + standard therapy 失敗が条件。Cell line として PBMC を obtain (immunogenicity assay)、mouse model は preclinical published を参照。
Outcomes/評価: Primary は safety/tolerability + RP2D。Secondary は PK/PD、immunogenicity、efficacy。Safety は NCI CTCAE v4.0 で grading。DLT は cycle 1 (first 4 weeks) の treatment-related grade 4 toxicity >7 days、grade ≥3 colitis/pneumonitis、grade ≥3 ALT/AST >8 ULN 等で定義。PK 解析は cycle 1 day 1 の pre + 2/4/24/72/120/168 h post、day 15 pre + 2/4/24/168 h post で sampling。Soluble TIM-3 受容体は electrochemiluminescence assay で測定し free/bound 比から PD を算出。NONMEM 7.4 で simultaneous population PK/PD model fit (one/two/three-compartment selection、proportional error model、EC50 + Emax 算出)。ADA は BioAgilytix Labs で 4-tier ELISA bridge assay (FDA Guidance 準拠)。Tumor IHC は Dako PD-L1 22C3 pharmDx + monoclonal anti-CD8 (C8-144B) + TIM-3 clone (Cell Signaling)。
統計: Descriptive statistics (記述統計) で patient-level data 報告。3+3 design で MTD (cycle 1 で DLT 確率 <33% の最高 tested dose) 決定、RP2D は safety + PK/PD model 統合判断。Expansion cohort は exploratory で各 ~20 例まで accrual。ORR/DCR は RECIST v1.1、PFS は Kaplan-Meier 法 + 90% CI で median 推定。Subgroup 比較は exploratory chi-squared test。