- 著者: Kato R, Hayashi H, Chiba Y, Miyawaki E, Shimizu J, Ozaki T, Fujimoto D, Toyozawa R, Nakamura A, Kozuki T, Tanaka K, Teraoka S, Usui K, Nishino K, Hataji O, Ota K, Ebi N, Saeki S, Akazawa Y, Okuno M, Yamamoto N, Nakagawa K
- Corresponding author: Hidetoshi Hayashi, MD, PhD (Department of Medical Oncology, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan)
- 雑誌: Journal for ImmunoTherapy of Cancer
- 発行年: 2020
- Epub日: 2020-05-01
- Article種別: Original Article (WJOG10217L real-world propensity score-weighted retrospective observational cohort study、WJOG 47 施設、UMIN registry)
- PMID: 32066647
背景
PD-1/PD-L1 阻害薬 (anti-programmed death-1/ligand-1 immune checkpoint inhibitor; ICI) の登場は進行 NSCLC 治療に革命をもたらし、第 II 相・III 相試験で nivolumab・pembrolizumab・atezolizumab がいずれも 2 次治療において docetaxel に対する OS 延長を示した (Borghaei et al. NEnglJMed 2015 CheckMate 057 nivolumab vs docetaxel non-squamous: OS HR 0.73、Brahmer et al. NEnglJMed 2015 CheckMate 017 nivolumab vs docetaxel squamous: OS HR 0.59、Herbst et al. Lancet 2016 KEYNOTE-010 pembrolizumab vs docetaxel: OS HR 0.71、Rittmeyer 2017 Lancet OAK atezolizumab vs docetaxel: OS HR 0.73)。しかし大多数の患者は ICI 治療中に進行 (progressive disease) を経験し、ICI 後の化学療法 (chemotherapy after PD-1 inhibitor treatment; CAP) が広く実施されるようになった。Several retrospective studies (Schvartsman 2017 LungCancer、Park 2018 JThoracOncol) が ICI 後 chemotherapy の objective response rate (ORR) を historical control よりも高い (約 27%) と報告し、ICI が後続化学療法の効果を増強する synergy 仮説が提唱された (immune reconditioning、tumor microenvironment normalization、T-cell exhaustion reversal などの mechanism)。しかしながらこれら retrospective study は highly selected patient population (ICI を受けられた fit patient のみ) に対する観察であり、selection bias を adjust する quantitative methodology が 手薄 で、ICI 後 chemotherapy の真の benefit は 未解明 であった。prospective RCT は ICI alone または ICI + chemotherapy の 1st-line 標準化により feasibility がなく、observational study の bias 修正による approximate causal inference が 不足 していた knowledge gap を埋める唯一の方法であった。Propensity score analysis (Rosenbaum 1983 Biometrika、Austin 2011 MultivariateBehavRes) は observational study の measured confounders を平準化する standard methodology であり、本研究では inverse probability weighting (IPW) を用いた multicenter real-world cohort で CAP vs chemotherapy-alone の comparison を実施した最初の large-scale 研究である。
目的
West Japan Oncology Group (WJOG) 加盟 47 施設の 2014 年 4 月〜 2017 年 7 月 EMR データから、advanced/recurrent NSCLC で 2 次治療として ICI (nivolumab または pembrolizumab) を投与され 3 次治療として S-1・pemetrexed・docetaxel ± ramucirumab を受けた CAP cohort vs 2 次治療として直接これらの cytotoxic 化学療法を受けた control cohort を比較し、(1) primary endpoint = ORR、(2) secondary endpoint = PFS、OS、safety を IPW 法で propensity score-adjusted に評価する WJOG10217L retrospective observational cohort study。
結果
Patient 特性: 1,439 例 (CAP n=243・control n=1,196)、両 cohort 間で baseline 特性に複数の有意差: 2014 年 4 月〜 2017 年 7 月に 47 施設で 1,626 例を assess、187 例 (12%) を不適格除外し 1,439 例を解析 (Fig 1 CONSORT)。CAP cohort 243 例 (n=105 [43%] docetaxel・n=77 [32%] docetaxel + ramucirumab・n=49 [20%] S-1・n=12 [5%] pemetrexed) vs control cohort 1,196 例 (n=778 [65%] docetaxel・n=94 [8%] docetaxel + ramucirumab・n=174 [15%] S-1・n=150 [13%] pemetrexed)。median follow-up は CAP 8.1 ヶ月 (95% CI 7.5-9.4) vs control 9.3 ヶ月 (95% CI 8.7-9.9)。Baseline 特性 (Table 1) で複数の有意差: median age 68 vs 69 (P=0.01)、histology squamous 30.0% vs 22.0% (P=0.02)、EGFR mutation 11.5% vs 16.8% (P=0.04)、ALK 3.3% vs 1.1% (P=0.02)、PD-L1 TPS (tumor proportion score) ≥ 50% が 9.5% vs 2.8% (P=0.008)、brain metastasis 26.7% vs 20.7% (P=0.04)、docetaxel 比率 43.2% vs 65.1% (P<0.001)。IPW 後の covariate balance は standardized difference < 0.1 で全変数 well balanced (Online Supplementary Table S2)。
主要 endpoint: IPW-adjusted ORR は CAP cohort で有意に高い (18.9% vs 11.0%、ORR ratio 1.71、95% CI 1.19-2.46、P=0.004): IPW-adjusted analysis で ORR は CAP cohort 18.9% vs control cohort 11.0%、ORR ratio 1.71 (95% CI 1.19-2.46、P=0.004) と CAP が有意に高い (Table 2)。Primary endpoint は achieved。Unadjusted analysis でも CAP 22.6% vs control 9.7% (ORR ratio 2.33、95% CI 1.71-3.18、P<0.001) と IPW adjustment 前後で direction consistent。Chemotherapy regimen 別の IPW-adjusted ORR: docetaxel 17.6% vs 11.4%、docetaxel + ramucirumab 20.9% vs 18.3%、S-1 9.4% vs 9.9%、pemetrexed で CAP cohort のみ small sample (n=12) のため subgroup 解析は限定的。Docetaxel ± ramucirumab subset で CAP cohort が numerically higher ORR を示した。
副次 endpoint: PFS と OS で群間差なし: IPW-adjusted median PFS は CAP cohort 2.8 ヶ月 vs control cohort 2.7 ヶ月、IPW-adjusted HR 0.95 (95% CI 0.80-1.12、P=0.55) と benefit なし。IPW-adjusted median OS は CAP cohort 9.2 ヶ月 vs control cohort 10.4 ヶ月、IPW-adjusted HR 1.05 (95% CI 0.86-1.28、P=0.63) と direction が逆方向 (numerically 不利) で有意差なし。
Pemetrexed subgroup の特徴的観察 (small n、unadjusted): Pemetrexed subset では CAP cohort で n=12 と small だが unadjusted ORR は CAP で高く (~33%) という signal が観察されたが、IPW-adjusted では small sample による instability で confident inference 不可。Docetaxel ± ramucirumab subgroup で ORR improvement が driver である可能性が示唆された。
安全性プロファイル: 両 cohort で comparable な毒性、ICI carry-over toxicity は限定的: CAP cohort で ICI 関連毒性 (irAE: immune-related adverse events) の carry-over も評価したが、Grade ≥ 3 AE は両 cohort で comparable (詳細は Online Supplementary Table)、prior PD-1 inhibitor の persistent immune-mediated AE が subsequent chemotherapy 安全性 profile を悪化させる evidence はなかった。
考察/結論
① 先行研究との違い: 本研究は これまで の retrospective single-center observational study (Schvartsman 2017 LungCancer・Park 2018 JThoracOncol で historical comparison での 27% ORR 報告) と異なり、large-scale 47 施設 multicenter cohort (n=1,439) で propensity score IPW method を用いた causal inference に近い approximation を提供した点が画期的である。これまで の “ICI 後 chemotherapy で ORR 増強” 観察が selection bias によるかどうかを定量的に検証した最初の研究であり、IPW 後も ORR 1.71 ratio の差が persist することから “ICI による短期的な tumor microenvironment 再構築 + T cell priming → 後続 chemotherapy の immunogenic cell death (ICD) 効果増強” 仮説を支持する direct evidence を提供した点で、historical 観察 の相違 を明確化した。一方、ORR 改善が PFS / OS にも translate するという通念 と対照的 に、本研究は ORR と survival の dissociation という新たな biological insight を示した。
② 新規性: 本研究で初めて large real-world cohort で propensity score-weighted analysis を NSCLC + ICI subsequent chemotherapy 問題に適用し、(a) 新規な observation として ORR 1.71 倍の improvement は statistically significant かつ robust に robustness を示すが PFS HR 0.95 / OS HR 1.05 と durability に translate しないこと、(b) これまで報告されていない 大規模 (n=1,439) cohort での IPW 解析で個別 chemotherapy regimen 別の effect heterogeneity を示し、docetaxel ± ramucirumab subgroup が effect の主要 driver であることを定量化した。Novel な発見として “ICI が generate する immune memory 効果は subsequent chemotherapy の objective response を一時的に boost するが、driver tumor biology や intrinsic chemo-resistance を変えない” という mechanistic insight を提供した。
③ 臨床応用: 本研究の 臨床応用 上の含意は複数: (a) 臨床的有用 性として、ICI 後の chemotherapy 期待値設定で ORR は 1.7 倍程度高いという情報を patient communication に活用できるが、long-term benefit は不確実である点を informed consent に明示すべき。(b) 臨床現場 では ICI 後 chemotherapy 選択時に historical 観察に基づく excessive optimism を avoid し、PFS/OS が ICI-naive setting と equivalent であることを認識した治療戦略を立てる必要がある。(c) Bench-to-bedside の 橋渡し として、ICI による tumor microenvironment 変化が後続 cytotoxic therapy の short-term efficacy を boost する mechanism を解明する translational research の必要性を示唆 (例: T cell infiltration pattern、PD-L1 induction、antigen presentation 増強)。臨床に 直結する practical recommendation として、(d) ICI を含む 1L 治療が standard となった現在 (Gandhi et al. NEnglJMed 2018 KEYNOTE-189・Paz-Ares et al. NEnglJMed 2018 KEYNOTE-407)、本研究の “ICI 単独 → 化学療法” 順次戦略は急速に historical となりつつあるが、再発時の chemotherapy boost 観察は 1L ICI + chemotherapy 設定でも参考になる可能性。
④ 残された課題: 残された課題 として: (a) 今後の検討 で、本研究は retrospective observational design の inherent limitation を持ち、unmeasured confounders (treatment line composition、specific ICI exposure duration、reason for ICI discontinuation、ICI response status) を adjust できない。Propensity score IPW は measured confounders のみ平準化し、unmeasured confounding は residual bias として残る。(b) 今後の研究 として、本研究の data 収集期間 (2014-2017) は 1L ICI + chemotherapy が standard 化される前の time period であり、現代の 1L ICI 含有 regimen 後の chemotherapy efficacy への generalizability は limited。Modern setting では 2L 以降の chemotherapy 選択肢として salvage ICI rechallenge、antibody-drug conjugate (datopotamab deruxtecan)、KRAS G12C inhibitor (sotorasib・adagrasib) との比較が必要。(c) Limitation として (i) median follow-up 8-9 ヶ月と短く long-term OS の definitive analysis 不可、(ii) pemetrexed と S-1 subgroup の sample size が CAP cohort で small (n=12 と n=49) で subgroup analyses の power 不足、(iii) PD-L1 TPS が control cohort で 81.3% unknown と data missing 高率で TPS-stratified analysis 困難、(iv) 個別 ICI agent (nivolumab vs pembrolizumab) 別の analysis 不能。Future research として biomarker-driven 患者 stratification (tumor mutation burden、T cell infiltration、HLA type、microbiome)、ICI 後 chemotherapy 効果増強の biological mechanism (T cell exhaustion reversal、PD-L1 dynamics) の elucidation、新世代 ADC (datopotamab deruxtecan・telisotuzumab vedotin) との efficacy comparison が 更なる検討 の中心的方向性となる。今後の方向性 として、AntiCTLA-4 (anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) ipilimumab + nivolumab 後の chemotherapy efficacy、TIGIT (T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains) inhibitor 後の chemotherapy 効果、CAR-T 後 chemotherapy など immune-priming 後の cytotoxic therapy efficacy paradigm の系統的解明が今後の重要な研究領域である。
方法
試験デザイン: 47 institution の WJOG 加盟施設 (West Japan Oncology Group) で実施された retrospective observational cohort study、UMIN-CTR 登録 (WJOG10217L)、各施設の Institutional Review Board 承認、患者同意は opt-out 方式。Statistical analysis は EPS (Tokyo, Japan) contract research organization (CRO) で SAS version 9.4 を使用。対象: histology または cytology で確認された advanced/recurrent NSCLC、1 次治療 cytotoxic 化学療法既往あり、recurrent disease (curative surgery または chemoradiotherapy 後) を含む。除外: preoperative/postoperative adjuvant 化学療法、definitive radiation 併用 chemotherapy、EGFR-TKI (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor) for EGFR mutation-positive、ALK-TKI (anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitor) for ALK rearrangement-positive は line of therapy にカウントせず。CAP cohort: 2 次治療として nivolumab または pembrolizumab、3 次治療として S-1 (テガフール・ギメラシル・オテラシル経口剤)・pemetrexed・docetaxel ± ramucirumab を 2015 年 12 月〜 2017 年 7 月に受領 (n=243)。Control cohort: 2 次治療として直接 S-1・pemetrexed・docetaxel ± ramucirumab を 2014 年 4 月〜 2017 年 7 月に受領 (n=1,196)、prior ICI なし。Endpoint: primary = ORR (RECIST v1.1、measurable lesion 持つ患者のみ)、secondary = PFS、OS、safety (CTCAE v4.0 で grade、特に treatment-related select adverse events [immunologic basis 可能性のある AE])。統計手法: 群間比較は Fisher’s exact test (categorical) と Wilcoxon test (continuous)。Propensity score を logistic regression model (covariates: 年齢・性別・smoking status・ECOG PS・histology・EGFR/ALK genetic alteration・brain metastasis・curative radiotherapy 歴・chemotherapy type) で算出、IPW method で各患者の stabilized weights を計算 (Robins 2000)。IPW 後の Kaplan-Meier curve と Cox regression、robust sandwich variance を weighted sample 用に適用。Subgroup 解析は chemotherapy regimen 別に IPW propensity score を recompute (covariates を unstable な場合は除外)。Standardized difference < 0.1 を balance criterion (Austin 2011)。P < 0.05 を significant。