- 著者: Leighl NB, Zatloukal P, Mezger J, Ramlau R, Moore N, Reck M, Manegold C
- Corresponding author: Natasha B. Leighl, MD, MMSc, FRCPC (Division of Medical Oncology, Princess Margaret Hospital / University Health Network, Toronto, ON, Canada)
- 雑誌: Journal of Thoracic Oncology
- 発行年: 2010
- Epub日: 2010-12-01
- Article種別: Original Article (AVAiL Phase III RCT [BO17704 study] の preplanned subgroup analysis、ClinicalTrials.gov NCT00806923 系)
- PMID: 20978447
背景
NSCLC 患者の少なくとも half 以上が ≥ 65 歳、30-40% が ≥ 70 歳という高齢化が進む lung cancer 疫学において、高齢患者は clinical trial 参加が低率で適切な治療を受ける機会を失っているという長年の課題が存在した (Townsley 2006 JClinOncol、Hutchins 1999 NEJM)。barrier として comorbidity restrictions、age 関連 toxicity risk perception、age-based outcome assumption が挙げられ、Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) Phase III RCT (Gridelli 2003 JNCI) や JBR.10 Asmis et al. JClinOncol 2008 elderly subgroup analysis では elderly fit-patient での化学療法 benefit が示されていたが、新規 biologic agent (anti-VEGF antibody 等) での age-specific data は 手薄 であった。Bevacizumab は VEGF (vascular endothelial growth factor) を中和する recombinant humanized monoclonal antibody で、ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 4599 試験 (Sandler et al. NEnglJMed 2006: carboplatin + paclitaxel + bevacizumab vs carboplatin + paclitaxel alone で median OS 12.3 vs 10.3 ヶ月、HR 0.79、P=0.003) と AVAiL Phase III 試験 (Reck et al. JClinOncol 2009: cisplatin + gemcitabine + bevacizumab で PFS improvement、Reck et al. AnnOncol 2010: OS 結果 update) で進行 nonsquamous NSCLC への効果が確立されていた。E4599 elderly subgroup post-hoc analysis (Ramalingam 2008 JClinOncol、≥ 70 歳) は bevacizumab で PFS と response rate に trend、OS は両群同等、elderly で additional AE 増加の signal を示していたが 不足 していた。AVAiL elderly subgroup での age-specific efficacy と safety analysis が 未解明 であり、本研究は preplanned subgroup analysis として ≥ 65 歳 (n=304) cohort での bevacizumab + CG (cisplatin + gemcitabine) の risk-benefit balance を初めて定量化した。
目的
AVAiL (BO17704、Phase III randomized double-blind placebo-controlled study) に enroll された ≥ 65 歳 advanced/recurrent nonsquamous NSCLC 患者 (n=304) を対象に、placebo + cisplatin/gemcitabine (CG) vs bevacizumab 7.5 mg/kg + CG vs bevacizumab 15 mg/kg + CG の 3 群比較を preplanned subgroup analysis として実施し、(1) primary endpoint = PFS (progression-free survival)、(2) secondary endpoint = ORR・OS・safety を elderly 特異 population で評価する。Elderly cutoff 65 歳設定は ASCO 文献標準 (Pepe 2007 JClinOncol JBR.10 elderly subset と一致) と statistical power 確保のため。
結果
Patient 特性: 304 例 (≥65 歳)、median age 68 歳・男性 69-71%・Caucasian 85-88%・adenocarcinoma 82-84%・Stage IV 73-81%、PS 0-1 が 100%: 1,043 例の AVAiL cohort のうち n=304 (29%) が ≥ 65 歳に該当し、placebo + CG n=112・bevacizumab 7.5 mg/kg + CG n=89・bevacizumab 15 mg/kg + CG n=103 に randomize された。≥ 70 歳 subset は 109/304 例 (36%)。Baseline 特性 (Table 1): median age 68 歳 (range 65-83)、男性 69-71%、Caucasian 85-88%、adenocarcinoma histology 82-84%、Stage IV 73-81%、PS 1 が 57-66%、PS 0 が 34-43%。Concomitant 医薬品 (Table 2、Table 3) では elderly 群で hypertension 40% (vs <65 歳の lower rate)・COPD・type 2 diabetes mellitus が有意に高頻度、opioid analgesics は両群で 16-26% 使用。≥ 65 歳患者の 89% が baseline で ≥ 1 concurrent illness を有し (vs < 65 歳 79%)。
主要 endpoint PFS: 7.5 mg/kg bevacizumab で elderly PFS 有意改善 (HR 0.71、95% CI 0.52-0.95、P=0.023)、15 mg/kg では非有意 (HR 0.84、P=0.25): Bevacizumab 7.5 mg/kg + CG vs placebo + CG の PFS HR 0.71 (95% CI 0.52-0.95、P=0.023)、29% reduction in progression または death risk (Fig 1)。Bevacizumab 15 mg/kg + CG vs placebo + CG の PFS HR 0.84 (95% CI 0.63-1.12、P=0.25)、16% reduction で non-significant。Risk of progression or death 24% reduction (7.5 mg/kg vs placebo の estimate)、両用量を combined すると bevacizumab arms の overall PFS improvement が確認された。Non-elderly (< 65 歳) subgroup の対応する数値 (Reck 2009 original) と比較して、≥ 65 歳での efficacy も類似した pattern を示し age-specific advantage または disadvantage が明確でないことを confirm した。
Secondary endpoint ORR: bevacizumab 7.5 mg/kg で 40% (placebo 30% より優位)、15 mg/kg は 29% で placebo と同等: ORR は bevacizumab 7.5 mg/kg arm 40% vs bevacizumab 15 mg/kg arm 29% vs placebo arm 30%。7.5 mg/kg arm が最高 ORR、興味深いことに 15 mg/kg arm は placebo と同等で dose-response pattern を示さず (paradoxical observation)。
Secondary endpoint OS: 両 bevacizumab 用量とも placebo に対して OS 改善示せず (7.5 mg/kg: HR 0.84、P=0.31; 15 mg/kg: HR 0.88、P=0.44): OS analysis では 7.5 mg/kg bevacizumab + CG vs placebo + CG で HR 0.84 (95% CI 0.59-1.18、P=0.31)、15 mg/kg arm で HR 0.88 (95% CI 0.62-1.24、P=0.44) と両用量とも non-significant。Median OS 数値も bevacizumab arms と placebo arm で大きな差なく、ORR と PFS improvement が OS gain に translate しないという dissociation pattern を示した。これは AVAiL 全体 cohort の OS analysis (Reck 2010 AnnOncol Reck et al. AnnOncol 2010) と一致する所見。
安全性: elderly 特異的 safety signal なし、bevacizumab 関連 AE は両 age group で類似: ≥ 65 歳患者の Grade 3/4 AE 頻度は bevacizumab arms と placebo arm で大差なく、特に bevacizumab 関連 AE (hypertension・proteinuria・hemorrhage・thromboembolism) も elderly subgroup で著明な増加なし。Treatment completion (≥ 4 cycles 化学療法完遂) は ≥ 65 歳の 79% (143/181) vs < 65 歳の 81% (387/479) と類似、bevacizumab maintenance ≥ cycle 7 への移行率も 47% vs 50% と類似。Treatment delivery intensity に age-specific compromise なし。Bevacizumab-related death に age-specific signal なし。
考察/結論
① 先行研究との違い: 本研究は これまで ECOG 4599 trial elderly subgroup analysis (Ramalingam 2008 JClinOncol Asmis et al. JClinOncol 2008 と同様の age 65-cutoff approach、carboplatin/paclitaxel backbone) と異なり、cisplatin/gemcitabine backbone での bevacizumab efficacy を ≥ 65 歳の large prespecified subgroup (n=304) で初めて検証した。E4599 elderly では bevacizumab で additional AE 増加 (特に GI bleeding・proteinuria) が報告されていた と対照的に、本 AVAiL elderly subgroup では age-specific safety signal は観察されず、両試験間の 相違 を浮き彫りにした。化学療法 backbone (carboplatin/paclitaxel vs cisplatin/gemcitabine) の差、AVAiL の placebo controlled double-blind design (E4599 は open-label) などが contribute する可能性。
② 新規性: 本研究で初めて cisplatin/gemcitabine backbone での bevacizumab + chemotherapy が ≥ 65 歳 advanced nonsquamous NSCLC で young patient と同様の PFS benefit (7.5 mg/kg HR 0.71) を示すことを定量化し、新規な observation として 15 mg/kg 用量で 7.5 mg/kg を上回らない dose-paradox を elderly subgroup でも再現した。これまで報告されていない 規模 (n=304 prespecified subgroup) で elderly nonsquamous NSCLC + bevacizumab の risk-benefit を体系的に評価。Concomitant medication と baseline comorbidity (hypertension 40%・COPD・DM) を quantify した点も、後続 elderly clinical trial design への重要な reference value を提供した。Novel な mechanistic insight として、anti-VEGF therapy の elderly での効果が younger patient と equivalent であることは、age-related vascular biology の changes (microvasculature integrity 低下、VEGF baseline expression 変化) が antiangiogenic therapy efficacy を modify しない可能性を示唆する。
③ 臨床応用: 本研究の 臨床応用 は明確: (a) 臨床的有用 性として、AVAiL elderly subgroup の PFS benefit (HR 0.71、+29% risk reduction) は age-based exclusion を support せず、臨床現場 において fit elderly nonsquamous NSCLC patient に対して bevacizumab + CG combination を治療選択肢として offer すべき evidence を提供。(b) Hypertension 40% という high baseline rate の comorbidity 管理を念頭に、bevacizumab 投与中の continuous monitoring (BP・proteinuria) protocol が elderly では特に重要であることを示唆。Bench-to-bedside の 橋渡し として、anti-VEGF antibody の elderly tolerability data 蓄積は geriatric oncology の biological therapy 使用拡大に直接的に貢献した。臨床に 直結する practical recommendation として、AVAiL elderly subgroup の data は NCCN guideline 等で elderly NSCLC への bevacizumab 適応支援の重要 evidence base として参照された。
④ 残された課題: 残された課題 として: (a) 今後の検討 で、本研究は AVAiL の preplanned subgroup analysis であり statistical power は limited (n=304 で 3 群に分割)、PFS HR 0.71 と HR 0.84 の dose-response paradox の biological basis は 未解明。(b) Limitation として (i) exploratory subgroup analysis のため formal Type I error 制御なし、(ii) ECOG PS 0-1 のみ enroll で frail elderly (PS ≥ 2) への extrapolation 不可、(iii) Caucasian 85-88% で Asian elderly への generalizability 限定的、(iv) 65 歳 cutoff のため “very elderly” (≥ 75 歳) subset の検証なし。(c) 今後の研究 として ICI 時代の elderly NSCLC では PACIFIC 戦略 (cCRT + durvalumab consolidation)・KEYNOTE-024 (pembrolizumab 単剤 PD-L1 ≥ 50%)・KEYNOTE-189 (Gandhi et al. NEnglJMed 2018: pembrolizumab + chemotherapy non-squamous) が standard となっており、anti-VEGF + chemotherapy は historical となりつつある。Future research として ICI + bevacizumab combination (IMpower150 atezolizumab + bevacizumab + carboplatin + paclitaxel、Socinski 2018 NEJM) の elderly subgroup での efficacy と safety re-evaluation が必要。今後の方向性 として、Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) や Geriatric 8 score (G8) で elderly を fit/vulnerable/frail に層別化し、それぞれ最適化された治療戦略 (chemotherapy alone・ICI alone・combination) を提供する evidence-based geriatric oncology の paradigm へ進化が 更なる検討 の中心的方向性となる。
方法
試験デザイン: AVAiL trial (BO17704 study、ClinicalTrials.gov NCT00806923) は 20 ヶ国・150 施設で 2005 年 2 月〜 2006 年 8 月に 1,043 例を enroll した Phase III placebo-controlled randomized double-blind trial。本論文は ≥ 65 歳 (n=304) の preplanned subgroup analysis。対象: histology または cytology で確認された advanced Stage IIIB (supraclavicular lymph node metastasis、malignant pleural または pericardial effusion 含む) または Stage IV、もしくは recurrent nonsquamous NSCLC、chemo-naive。除外: squamous histology、CNS metastasis、hemoptysis history、anti-coagulation 治療中。ランダム化: 1:1:1 で 3 群に割付 (Arm A: bevacizumab 7.5 mg/kg + CG、Arm B: bevacizumab 15 mg/kg + CG、Arm C: placebo + CG)、stratification 詳細は Reck 2009 JClinOncol。介入: 全 arm 共通: cisplatin 80 mg/m² IV day 1 + gemcitabine 1,250 mg/m² IV days 1 and 8、3 週間 cycle で最大 6 サイクル。Bevacizumab/placebo は IV day 1 of each 3-week cycle で投与し、cycle 7 以降は single-agent maintenance まで継続 (progression または unacceptable toxicity まで)。Crossover not permitted。Drug supplier: F. Hoffmann-La Roche Ltd. 評価: tumor response は RECIST 1.0 で 3 cycle ごと、AE は NCI Common Toxicity Criteria v3 で grade、最終 study drug 後 28 日まで AE record、AE of special interest (hypertension・proteinuria 等 bevacizumab 関連) は resolution または stabilization まで follow。Blood pressure は each clinic visit で測定。Baseline existing medical conditions と concomitant medications も記録。Endpoint: primary = unstratified PFS (RECIST 1.0 進行または death までの time)、secondary = ORR・duration of response・OS・safety。統計手法: PFS comparison は 2-sided log-rank test (overall α = 0.05、80% power)、Kaplan-Meier 法で event-time distribution、Cox proportional hazards で HR + 95% CI 算出 (HR は median 値 1 point in time と異なり時間軸 efficacy 指標として報告)、ORR は odds ratio (OR) + 95% CI。Subgroup analysis の exploratory nature と small sample size の interpretation cautions を author 明示。ITT (intention-to-treat) population で efficacy 解析、safety analysis は study drug ≥ 1 dose 受領患者。