- 著者: Powell SF, Rodríguez-Abreu D, Langer CJ, Tafreshi A, Paz-Ares L, Kopp HG, Rodríguez-Cid J, Kowalski DM, Cheng Y, Kurata T, Awad MM, Lin J, Zhao B, Pietanza MC, Piperdi B, Garassino MC
- Corresponding author: Steven F. Powell, MD (Sanford Health, Sioux Falls, SD, USA)
- 雑誌: Journal of Thoracic Oncology
- 発行年: 2021
- Epub日: 2021-07-12
- Article種別: Original Article (Pooled post-hoc analysis)
- PMID: 34265431
背景
進行NSCLC患者の約1/3に脳転移が出現し、診断後の生存期間中央値はわずか7.8ヶ月と歴史的に予後不良である (Ali 2013、Gibson 2018)。これまで脳転移を有する患者は症候性悪化リスク・コルチコステロイド使用・神経毒性懸念により臨床試験からほぼ除外されてきたため、有効性・安全性データが不足しており、これまでのNSCLC免疫療法エビデンスを脳転移患者に外挿可能か否かは未解明のまま、gap in knowledgeとして残された大きな課題であった。1次治療におけるpembrolizumab+白金製剤ベース化学療法の有効性は、nonsquamous NSCLCを対象とするphase 2 KEYNOTE-021 cohort G (Langer et al. LancetOncol 2016) およびphase 3 KEYNOTE-189 (Gandhi et al. NEnglJMed 2018)、squamous NSCLCを対象とするphase 3 KEYNOTE-407 (Paz-Ares et al. NEnglJMed 2018) で確立した。これら3試験はベースラインで臨床的に安定した脳転移を有する患者を一部組入れていたものの、各試験単独では脳転移症例数が少数 (40-80例) にとどまり統計的検出力が限定的で、これまでの単一試験ベースの解析とは対照的に、3試験を統合した個別患者データプール解析により、安定脳転移を有するNSCLC患者集団における化学免疫療法の有効性・安全性をより信頼性高く評価する必要があった。pembrolizumab単剤による未治療脳転移NSCLCに対する活動性はGoldberg et al. LancetOncol 2020 (phase 2、PD-L1≥1%、脳転移response rate 29.7%) でも示唆されており、化学免疫併用での脳転移群利益の体系的検証は未検証のまま残されていた。
目的
KEYNOTE-021 cohort G・KEYNOTE-189・KEYNOTE-407の3試験individual patient dataをプールし、ベースラインで安定した脳転移を有する advanced NSCLC患者と脳転移なし患者それぞれにおける、pembrolizumab+platinum-based chemotherapy vs platinum-based chemotherapy単独のOS (overall survival)・PFS (progression-free survival)・ORR (objective response rate)・DOR (duration of response)・AE (adverse event) を比較評価し、安定脳転移患者集団への治療指針提示のためのエビデンスを構築すること。
結果
患者処置：3試験プールでn=1298。171名 (13.2%) がベースラインで脳転移あり、1127名 (86.8%) がなし。脳転移ありの内訳：pembrolizumab+chemo群n=105・chemo単独群n=66。脳転移なしの内訳：pembrolizumab+chemo n=643・chemo単独 n=484。Median follow-up期間は脳転移あり10.9ヶ月 (range 0.1-35.1)・なし11.0ヶ月 (range 0.1-34.9)。脳転移あり群はnonsquamous histology多数 (71.3% vs 51.8%)、carboplatin使用多数 (60.2% vs 41.3%)、放射線治療歴多数 (50.3% vs 13.1%)、肝転移多数 (25.1% vs 16.9%) という背景。脳転移あり群のうち20名 (放射線治療：pembrolizumab+chemo 11名、chemo単独9名) が事前脳放射線療法を受けていた (Table 1)。PD-L1 TPSサブグループ分布 (<1%・1-49%・≥50%) は脳転移有無で類似。
Overall survival (Fig 2A, 2B、Table 2) ：脳転移あり群でpembrolizumab+chemo mOS 18.8ヶ月 (95% CI 13.8-25.9) vs chemo単独 mOS 7.6ヶ月 (95% CI 5.4-10.9)、HR for death 0.48 (95% CI 0.32-0.70)。絶対差 +11.2ヶ月。死亡率はpembrolizumab+chemo 53.3% (56/105) vs chemo 74.2% (49/66)。脳転移なし群はpembrolizumab+chemo mOS 22.5ヶ月 (95% CI 19.8-25.2) vs chemo 13.5ヶ月 (95% CI 11.3-15.8)、HR 0.63 (95% CI 0.53-0.75)、死亡率 41.1% vs 51.7%。Pembrolizumab追加によるOS benefit (HR) は脳転移あり群 (0.48) のほうがなし群 (0.63) より数値的に大きく、対照的に脳転移は化学免疫療法の相対的有効性を減弱させないことが示された。PD-L1 TPS subgroup層別 (<1%, 1-49%, ≥50%) のOS forest plot (Fig 2C) は全subgroupでHR<1.0を示し、特にTPS≥50%で最大効果。
Progression-free survival (Fig 3A, 3B、Table 2) ：脳転移あり群でpembrolizumab+chemo mPFS 6.9ヶ月 (95% CI 5.7-8.9) vs chemo 4.1ヶ月 (95% CI 2.3-4.6)、HR for PFS 0.44 (95% CI 0.31-0.62)。脳転移なし群はpembrolizumab+chemo mPFS 8.8ヶ月 (95% CI 8.1-9.5) vs chemo 5.3ヶ月 (95% CI 4.8-6.1)、HR 0.55 (95% CI 0.48-0.63)。脳転移あり群でも疾患進行・死亡率はpembrolizumab+chemo 78.1% (82/105) vs chemo 93.9% (62/66) と明確な差。PD-L1 TPS subgroup層別PFS (Fig 3C) でも全subgroupで併用群優位。
Objective response rate と duration of response (Table 2) ：脳転移あり群でpembrolizumab+chemo ORR 39.0% [95% CI 29.7-49.1] (41/105) vs chemo 19.7% [95% CI 10.9-31.3] (13/66)。脳転移なし群はpembrolizumab+chemo 54.6% [95% CI 50.6-58.5] (351/643) vs chemo 31.8% [95% CI 27.7-36.2] (154/484)。ORR約2倍の数値的優位は両サブグループに認められた。Median DORは脳転移あり群でpembrolizumab+chemo 11.3ヶ月 (range 1.1+ to 27.9+) vs chemo 6.8ヶ月 (range 1.3+ to 9.4)、なし群でpembrolizumab+chemo 12.2ヶ月 vs chemo 6.0ヶ月。
Safety (Table 3) ：脳転移あり群のtreatment-related AE発生率はpembrolizumab+chemo 88.2% (90/102) vs chemo 82.8% (53/64)、Grade ≥3 AEは59.8% (61/102) vs 45.3% (29/64)、治療中止につながったAEは25.5% vs 10.9%、治療関連死は5.9% (6/102) vs 1.6% (1/64) であった。神経系AE発生率は32.4% vs 17.2% (combination群で約2倍)、最頻AEはdysgeusia (14.7% vs 3.1%)・peripheral sensory neuropathy (4.9% vs 0)。Immune-mediated adverse eventsは25.5% vs 9.4%、Grade 3-5 immune adverse eventsは13.7% vs 1.6%。脳転移なし群のAE profileは pembrolizumab+chemo 94.5% vs chemo 90.6% (Grade≥3 50.5% vs 46.9%) と類似プロファイル。神経系adverse eventsの脳転移群特異的悪化は認めず、encephalopathy 1例のみが治療関連死中の脳神経系イベントであった。
考察/結論
本プール解析は、phase 2/3 KEYNOTE-021G・KEYNOTE-189・KEYNOTE-407の3試験individual patient data (n=1298) を統合した、これまでで最大規模の安定脳転移NSCLC患者集団 (n=171) に対するpembrolizumab+platinum-based chemotherapyの有効性・安全性データである。これまでの単一試験ベース・少数例 (40-80例) の探索的解析と異なり、171例というプール数は、脳転移サブグループでも統計的に頑健な治療効果推定 (mOS 18.8 vs 7.6ヶ月、HR 0.48 [95% CI 0.32-0.70]) を可能とした。新規な知見として、(1) 脳転移あり群のOS HR 0.48は脳転移なし群のHR 0.63と対照的にむしろ低く (相対的利益が大きく)、化学免疫療法の効果が脳転移の存在に左右されないことを定量的に示した、(2) ORR 39.0% vs 19.7%・mPFS 6.9 vs 4.1ヶ月の二次endpoint全てで一貫した併用群優位、(3) 全PD-L1 TPS subgroup (<1%・1-49%・≥50%) で利益が観察され、TPS<1%でも併用療法を選択する根拠となる点、が本研究の独自貢献である。先行研究のGoldberg et al. LancetOncol 2020 (pembrolizumab単剤、PD-L1≥1%、脳転移response 29.7%) と比較すると、本解析の併用療法でORR 39.0%・mOS 18.8ヶ月は数値的に上回り、化学療法による血液脳関門透過性増加と腫瘍免疫原性向上の相乗効果が仮説として浮上する。臨床応用として、ASCO/ESMO guidelinesは既に化学免疫療法を脳転移合併NSCLCにも考慮可能と推奨しているが、本データは特に治療済み・無症候性かつ症状安定の脳転移患者ではpembrolizumab+platinum-based chemotherapy は標準治療の選択肢として明確に位置付けられることを支持し、bench-to-bedside実装の根拠を強化する。一方、残された課題 (limitation) として、(1) 探索的・後ろ向き解析でmultiplicity adjustmentなし、(2) 試験デザイン (1:1 vs 2:1ランダム化・regimen異種性) の不均一性、(3) 脳病変は全試験でnontarget lesion扱いのためintracranial response評価不能、(4) 大多数が事前放射線療法済み・無症候性であり広範な脳転移患者集団への一般化に限界 (前向き試験 KEYNOTE-789・atezolizumab+chemo NCT03526900等の結果待ち)、(5) 進行部位データ欠落、(6) 治療関連死率5.9%という高値の機序解明 (encephalopathy 1例以外は非神経系イベント)、(7) 神経系AE 32.4% vs 17.2%の長期影響評価が今後の検討課題。本データは安定脳転移NSCLCに対する化学免疫療法の確立を裏付けるとともに、未治療・症候性脳転移患者への適用可否・atezolizumab系/nivolumab+ipilimumab系との比較を含む前向き検証を促す。
方法
対象試験と患者集団：KEYNOTE-021 cohort G (NCT02039674、phase 2、nonsquamous NSCLC、pemetrexed+carboplatin±pembrolizumab、1:1ランダム化)、KEYNOTE-189 (NCT02578680、phase 3、nonsquamous、pemetrexed+platinum+pembrolizumab/placebo 2:1ランダム化)、KEYNOTE-407 (NCT02775435、phase 3、squamous、carboplatin+paclitaxel/nab-paclitaxel+pembrolizumab/placebo 1:1ランダム化) の3試験ITT (intent-to-treat) populationを統合したpost hoc pooled analysis。患者選択基準：18歳以上、病理学的にNSCLCと確診、sensitizing EGFR/ALK変異なし、measurable lesion ≥1個 (RECIST 1.1)、ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status 0-1、stage IV (KEYNOTE-189/-407) またはIIIB/IV (KEYNOTE-021G)。脳転移サブグループ定義：(1) 治療済み脳転移：放射線療法後 ≥2週間 (KEYNOTE-021Gは ≥4週間) 臨床的に安定、新規・増大病変なし、投与3日前以降コルチコステロイド使用なし。(2) 未治療無症候性脳転移：KEYNOTE-189・KEYNOTE-407のみ許容、神経症状なし・コルチコステロイド不要・病変サイズ ≤1.5cm、定期脳画像必須。Treatment & Assessment：pembrolizumab 200mg q3wを最大35cycles、画像評価はベースライン・以後6週毎・以後12週毎にCT (computed tomography) またはMRI (magnetic resonance imaging) で実施、blinded independent central reviewによるRECIST 1.1評価。AEはNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0/4.03でグレード判定。PD-L1発現はFFPE (formalin-fixed paraffin-embedded) 中央検査でPD-L1 IHC 22C3 pharmDx assay (Agilent Technologies) で判定。Endpoints：OS・PFS・ORR・DOR・AE。統計解析：OS・PFS・DORはKaplan-Meier法、HR (hazard ratio) と95% CI (confidence interval) は治療群を共変量とするCox比例ハザード回帰モデルで算出。Multiplicity adjustmentなしの探索的記述解析。