- 著者: Goldberg SB, Schalper KA, Gettinger SN, Mahajan A, Herbst RS, Chiang AC, Lilenbaum R, Wilson FH, Omay SB, Yu JB, Jilaveanu L, Tran T, Chiang VL, Kluger HM, et al.
- Corresponding author: Sarah B Goldberg, MD (Department of Medicine, Medical Oncology, Yale School of Medicine, New Haven, CT, USA)
- 雑誌: Lancet Oncology
- 発行年: 2020
- Epub日: 2020-04-03
- Article種別: Original Article (Phase 2 single-institution non-randomised open-label trial)
- PMID: 32251621
背景
Stage IV NSCLCの25%以上が診断時に脳転移を有し、historical な治療成績は極めて不良である (Gibson 2018)。これまで脳転移に対する標準治療は全脳照射 (whole-brain radiotherapy、WBRT) や定位放射線治療 (stereotactic radiosurgery、SRS) などの局所放射線療法であったが、認知機能障害・放射線壊死 (radiation necrosis) は患者の1/3以上に発生し、また大腫瘍量の全身疾患を有する患者では局所治療の遅延に伴う全身病変悪化が問題となっていた。一方、EGFR/ALK 阻害薬は CNS penetration が良好で脳転移制御活性が確立されており、osimertinib では特に EGFR 変異 NSCLC で標準的 TKI と対照的に高い CNS 奏効率を示した (Reungwetwattana et al. JClinOncol 2018)。PD-1 (programmed cell death protein-1) 阻害薬は単剤 (Reck et al. NEnglJMed 2016) または化学療法併用 (Gandhi et al. NEnglJMed 2018) で NSCLC 1次治療標準となったが、これまでの主要 immunotherapy 試験 (KEYNOTE-024 / KEYNOTE-189 / OAK 等) は未治療 active 脳転移患者を組入除外してきたため、PD-1 阻害薬の CNS 活性は未解明のまま controversial であり、有効性・安全性データが不足していた。本試験の interim 解析 (Goldberg et al. LancetOncol 2016、NSCLC + melanoma 計18例) では NSCLC コホートで CNS 奏効 33% という preliminary な活性が示されたが、long-term outcome と biomarker correlation は未検証で、これまでの単独中間解析と異なり、final analysis として完全 NSCLC コホート (n=42)・長期 follow-up・biomarker correlation を統合して報告する必要があった。これらgap in knowledge を埋め、PD-1 阻害薬を NSCLC 脳転移の治療選択肢として確立する根拠を得ることが課題として残されていた。
目的
PD-L1 ≥1% を有する stage IV NSCLC と未治療または局所治療後進行性の brain metastases を有する患者を対象とした phase 2 非無作為化オープンラベル試験において、(1) pembrolizumab の脳転移奏効率 (brain metastasis response、BMR、主要評価項目) を最終解析で確定、(2) 長期 OS・PFS・CNS PFS・duration of response を post-hoc 評価、(3) PD-L1 expression・腫瘍浸潤リンパ球 (tumor-infiltrating lymphocytes、TILs)・免疫関連 mRNA profile を予測 biomarker として相関評価、(4) Safety profile を確定すること。
結果
患者背景 (Fig 1、Table 1) ：2014年3月31日 - 2018年5月21日に71例 screening、42例 (cohort 1 n=37、cohort 2 n=5) 治療。Median age 60歳 (IQR 56-71)、女性 28名 (67%)・男性 14名 (33%)、former smoker 36名 (86%)・current 3名 (7%)・never 3名 (7%)。ECOG PS 0 が 10%・PS 1 が 90%。Previous systemic therapy lines: 0 が 36% (15例)・1 が 33%・≥2 が 31%。Previous local CNS therapy: none 50% (21例)・SRS 38%・WBRT 19%・craniotomy 10%。組織型はadenocarcinoma 86% (36例)・squamous 10%・poorly differentiated 5%。Driver mutations: KRAS 33%・EGFR 14%・ALK 2%・HER2 2%・MET exon 14 が 2%。Median number of pembrolizumab cycles 5.5 (IQR 4-16.3)。
主要評価項目—Brain metastasis response (Fig 2A、Fig 2B) ：cohort 1 の 37例中 11例 (29.7%、95% CI 15.9-47.0) が confirmed BMR (partial response 7例・complete response 4例) を達成し、事前設定の成功基準 (CI 下限 >10%) を満たした。追加で 4例が stable disease (2例は unconfirmed)・16例が progressive disease・6例が rapid systemic progression のため unevaluable。BMR median time to response 1.8ヶ月 (IQR 1.7-2.4) と急速、すべて 1回目または 2回目の評価時点で確認。Post-hoc 解析で median duration of CNS response 5.7ヶ月 (IQR 4.0-17.7) と長期、11例中 1例のみが最終 MRI 時点で脳内進行 (理由問わず)。Cohort 2 (n=5) は BMR 0例。
Secondary endpoints—Systemic response とdiscordance (Fig 2B、Fig 2C) ：cohort 1 で systemic response 11例 (29.7%、95% CI 15.9-47.0)、overall response (脳 or 全身) 7例 (18.9%、95% CI 8.0-35.1)。CNS と systemic 両方 evaluable な 27例中 6例 (22%) でdiscordant outcome (脳のみ進行 3例・全身のみ進行 3例)。これら discordant 患者は全例 >6ヶ月生存、全身 PR + 脳 PD 3例中 2例は >2年生存。Systemic median duration of response 6.9ヶ月 (IQR 3.7-22.4)。
Survival outcomes (Fig 3A、Fig 3B) ：median follow-up 8.3ヶ月 (IQR 4.5-26.2)、cohort 1 で 31/37例 が progression or death、median PFS 1.9ヶ月 (95% CI 1.8-3.7)。Post-hoc CNS PFS 中央値 2.3ヶ月 (95% CI 1.9-not reached)、1年 CNS PFS 33% (95% CI 19-56)。Cohort 1 で 26/37例死亡、median OS 9.9ヶ月 (95% CI 7.5-29.8)、1年 OS 40% (95% CI 30-64)、2年 OS 34% (95% CI 21-54)。historical NSCLC 脳転移 OS data (1年 ≤30%、2年 ≤14.3%) と対照的に大幅に上回った。
Biomarker correlations：34例で PD-L1 / TIL 解析可能。Stromal PD-L1 ≥1% 群 vs <1% 群で median OS 11.0ヶ月 vs 2.7ヶ月、p=0.031 (significant difference)。Tumor cell PD-L1 ≥1% vs <1% は OS で有意差なし (p=0.074)。TIL 量は clinical outcome と有意な相関を示さず。mRNA immune profiling では responders で granzyme-B・CXCL9・CXCL10・granulysin 等の複数 inflammatory gene が有意に高発現 (FDR-adjusted p<0.05)。
Safety (Table 2) ：Grade 3-4 治療関連 AE は 7例：pneumonitis (2例)、constitutional symptoms・colitis・adrenal insufficiency・hyperglycemia・hypokalemia 各 1例。Treatment-related serious AE 6例 (14%)：pneumonitis 2例、acute kidney injury / colitis / hypokalemia / adrenal insufficiency 各 1例。Treatment-related death 0例。毒性による治療中止 4例 (10%、pneumonitis 2・colitis 1・gastritis 1)。Neurological AE は概ね Grade 1-2 (cognitive dysfunction 19%・headache 36%・dizziness 24%・seizure 5%)、Grade 3 neurological event (認知機能障害・痙攣・脳卒中 各 1例) はいずれも治験薬と無関係と判定された。Radiation necrosis 発生は appendix 参照。
考察/結論
本最終解析は、これまでで唯一の prospective phase 2 試験として、Yale Cancer Center 単施設で PD-L1 ≥1% を有する未治療 active NSCLC 脳転移患者 37例における pembrolizumab の活性を確定した。これまでの interim 報告 (Goldberg et al. LancetOncol 2016、CNS 奏効 33%、n=18) と異なり、本最終解析は完全 NSCLC cohort・長期 follow-up・biomarker correlation を統合した点で先行研究とは対照的に深化した knowledge を提供する。Brain metastasis response 29.7% (95% CI 15.9-47.0) は事前設定 success criterion (CI 下限 >10%) を満たし、これまでの interim 報告 (33%) と一致しつつ、より大規模 cohort・long-term data を伴う confirmed findings として確立した。新規な貢献として、(1) 2年 OS 34% は historical control の 14.3% と対照的に倍以上の生存改善を示し、PD-1 阻害薬が NSCLC 脳転移で全身病変と同等の活性を持つことを定量化、(2) 22% の患者で脳-全身 discordant response が観察される実臨床的に重要な現象を文書化、(3) stromal PD-L1 ≥1% が tumor cell PD-L1 と異なり OS と強く相関 (HR 改善、p=0.031) することを示し、これまでの tumor cell PD-L1 単独 biomarker と異なる新規 stromal-based 予測 biomarker の可能性を提起、(4) responders での CXCL9/CXCL10・granzyme-B の高発現は T-cell trafficking + cytotoxic activity の chemokine-mediated CNS 浸潤メカニズムを示唆、が挙げられる。これまでの pembrolizumab + chemotherapy pooled analysis (Powell 2021 KEYNOTE-021G/-189/-407 統合解析、脳転移 n=171 で OS HR 0.48) と対照的に、本試験は化学療法併用なしの pembrolizumab 単剤で同等の数値的 CNS 活性を示し、化学療法 vulnerable な高齢者・comorbidity 持ち患者への代替戦略として位置付けられる。臨床応用として、本データは小サイズ (5-20 mm)・無症候性の active CNS 病変を有する PD-L1 陽性 NSCLC 患者で SRS / WBRT 等の局所治療を遅延または回避し pembrolizumab で対応するという bench-to-bedside 実装戦略を支持し、特に大腫瘍量全身病変併存の患者では速やかな systemic + CNS 同時制御を可能にする臨床判断根拠となる。残された課題 (limitation) として、(1) 単施設・単群試験で historical control 比較に依存しphase III randomized validation なし、(2) n=37 (cohort 1) と sample size 限定的、(3) frontline pembro+chemo の確立に伴う患者集積遅延で予定 n=44 を達成せず early termination、(4) 5-20 mm の小病変・無症候性 + ECOG PS 0-1 + corticosteroid 不要の selective population のため大型・symptomatic 脳転移への一般化に限界、(5) local imaging review (no central review) による response 判定バイアス、(6) PD-L1 IHC validation は IHC 22C3 で実施、他 PD-L1 assay (28-8・SP142・SP263) との concordance 未検証、(7) Driver mutation 患者 20% を含むため EGFR/ALK 等の特殊集団での独立評価 underpowered、(8) Stromal PD-L1 biomarker の clinical validation は別 cohort での確証必要、が今後の検討課題。本試験は NSCLC 脳転移への immunotherapy の臨床適用拠点を確立しつつ、後続 phase III (Brastianos 等) や immunotherapy + radiotherapy combination 試験 (CheckMate 9LA-Brain・KEYNOTE-789) への基礎を提供した。
方法
試験デザインと参加施設：Yale Cancer Center (Connecticut, USA) 単施設での 2-arm、phase 2、非無作為化、オープンラベル試験。試験識別子：ClinicalTrials.gov NCT02085070。試験期間 2014年3月31日 - 2018年5月21日 (frontline pembrolizumab+chemo の急速普及のため早期終了)。コホート定義：cohort 1 (主たる) は PD-L1 expression ≥1% (TPS ≥1%、由来 22C3 IHC)、cohort 2 (探索的) は PD-L1 <1% または評価不能で platinum-based chemotherapy 既治療必須。適格基準：18歳以上、stage IV NSCLC、5-20 mm の脳転移病変 ≥1個 (未治療または局所治療後 unequivocally 進行)、神経症状なし、コルチコステロイド不要、ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS <2、life expectancy ≥3 ヶ月、骨髄・肝・腎機能正常。除外基準：active autoimmune disease (vitiligo / 解消した小児喘息 / 安定 hypothyroidism / Sjögren’s を除く)、leptomeningeal disease、>20 mm 病変または運動・言語・脳幹領域の腫瘍 (SRS 先行投与で除外解除可)、活動性 PD-1 / PD-L1 阻害薬既治療歴。治療：pembrolizumab 10 mg/kg を 2 週毎 i.v. 投与、最大 24 ヶ月または progression / unacceptable toxicity まで継続。Dose reduction なし、dose interruption は最大 12 週まで AE 時に可。評価：脳画像は治療開始 4 週時に safety MRI、その後 8 週毎に脳 MRI と chest/abdomen/pelvis CT を撮影。CNS 病変評価は modified RECIST (mRECIST、Lin 2015) で最大 5 病変 (≥5 mm かつ MRI section thickness の 2 倍以上) を target lesions に選び、sum of diameters で response 判定。Systemic 病変は RECIST 1.1 (Eisenhauer et al. EurJCancer 2009) で評価。Imaging は neuroradiologist と neurosurgeon が local review で評価し、central review なし。AEは Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 で grading。Biomarker assays：tumor biopsy (treatment直前または archival、Yale CLIA-approved laboratory)。PD-L1 IHC は 22C3 pharmDx kit (Dako Link 48 platform、Agilent Technologies) で central assay、tumor cell vs stromal cell separately scoring。TILs は multiplexed quantitative immunofluorescence + Automated QUantitative Analysis (AQUA) method で B-cell / T-cell population を定量。Immune profiling は 770 immune-related mRNA transcripts を nCounter PanCancer Immune profiling panel (NanoString) で測定。統計解析：Primary endpoint BMR の hypothesis は systemic response rate 25% (Garon 2015) と類似と仮定、n=44 で 80% power・one-sided α=0.10、minimum success criterion は 95% CI lower bound >10% (= ≥10/44 confirmed responders)。Continuous は Wilcoxon rank sum test、categorical は Fisher’s exact test、survival は Kaplan-Meier法、Cox proportional hazards model で baseline 変数の survival 影響を評価し proportional hazards assumption は Schoenfeld residuals で検証。Log-rank test で survival curve 比較。Two-sided α=0.05、R 3.6.1 で実施。Sequential monitoring procedure を採用、cohort 1 n=37 accrual 時点で早期終了。