- 著者: Okamoto I, Moriyama E, Fujii S, Kishi H, Nomura M, Goto E, Kiyofuji C, Imamura F, Mori T, Matsumoto M
- Corresponding author: Isamu Okamoto, MD (Department of Respiratory Medicine, Graduate School of Medical Science, Kumamoto University, Kumamoto, Japan)
- 雑誌: Japanese Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2005
- Epub日: 2005-04
- Article種別: Original Article (Single-arm Phase II clinical trial)
- PMID: 15845567
背景
肺癌は癌死亡の主要原因であり、加齢に伴い発症率が上昇する。70歳以上の高齢者がNSCLC新規診断の30%以上を占め、その割合は今後さらに増加が見込まれる (Langer 2002)。Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Groupによる52試験統合meta-analysisにより進行NSCLCに対するplatinum-based chemotherapyの生存改善効果が確立されたものの (NSCLC Collaborative Group 1995)、これまでの主要臨床試験で高齢者の組入れ比率は<30%にとどまっており、Hutchins 1999の調査では高齢者の臨床試験 underrepresentation が定量的に示され、有効性・安全性データが不足していた。Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study (ELVIS、Gridelli 1999) のvinorelbine単剤試験は70歳以上のadvanced NSCLCでQOLとOSの両改善を示し、高齢者でも化学療法に意義があることを確立した。これまでのcisplatin-paclitaxel・cisplatin-etoposide試験のretrospective subgroup解析 (Kubota 1997、Langer et al. JNatlCancerInst 2002) では高齢者でleukopenia等の毒性は高いが overall survivalに差はないという結果が得られていたが、これら subgroup 解析の選択バイアスは未解明のまま controversial であり、高齢者専用の前向き試験設計が課題として残されていた。carboplatinはcisplatinと作用機序を共有しつつ嘔吐・腎毒性・神経毒性が軽減され水分負荷も不要なため、特に高齢者では好ましい platinum 製剤として ECOG-1594 subgroup (Schiller et al. NEnglJMed 2002) でPS 2患者やelderly subgroup (70歳以上 n=55) でも比較的耐容良好な毒性プロファイルを示し (Kelly et al. JClinOncol 2001 SWOG trial で paclitaxel+carboplatin と vinorelbine+cisplatin の同等性が示された)。Sweeney 2001 のECOG E1594 subgroup 解析 (Sweeney et al. Cancer 2001) でも PS 2 患者で carboplatin-paclitaxel が最も低毒性であることが示された。これまで carboplatin+paclitaxel の高齢者専用 prospective data は手薄であり、後期高齢者 (>75歳) の前向きデータは特に未検証であった。
目的
70歳以上の chemotherapy-naïve advanced NSCLC 患者を対象に、carboplatin (AUC 5 mg/mL/min) + paclitaxel (180 mg/m²) q3週投与の有効性 (主要評価項目：objective response rate、ORR) と毒性 (副次評価項目) を Phase II 単群試験で評価し、本レジメンが高齢者に対する feasible な治療選択肢となるかを判定すること。
結果
患者背景 (Table 1) ：n=25 (男性 80%・女性 20%)、median age 76歳 (range 70-83歳)、≥75歳が 15名 (60%)、70-74歳が 10名 (40%)、≥80歳が 4名 (16%)。ECOG PS 0が 11名 (44%)・PS 1が 14名 (56%)。Histologyはadenocarcinoma 13名 (52%)・squamous cell carcinoma 9名 (36%)・large cell carcinoma 3名 (12%)。Stageは IIIB 4名 (16%)・IV 19名 (76%)・recurrent 2名 (8%) で、進行例 84%が中心。
治療実施 (Table 2) ：65 cycle 総投与、median 3 cycles (range 1-4)。5名 (20%) は1 cycle のみ (paclitaxel-induced hypersensitivity 3名・refusal 2名)。3 cycle 以上完遂は 70-74歳群と ≥75歳群でいずれも 60%。Treatment delay：40 cycles (1 cycle 後の全 cycle) のうち 16 cycles (40%) で投与遅延、うち 12 は7日以内、4 は 10-21日 (leukopenia 2・neuropathy 2)。18名 (72%) が second-line chemotherapy を受け (docetaxel+gemcitabine 7・gefitinib 4・docetaxel 3・other 3)、6名 (24%) は third-line も受けた (gefitinib 5・gemcitabine 1)。
奏効と生存 (Table 2、Fig 1A・1B) ：Intention-to-treat 解析で ORR 28% (7/25、95% CI 12.0-40.4)、内訳は CR 1名 (4%) ・PR 6名 (24%)、SD 14名 (56%)、PD 4名 (16%)。Disease control rate (CR+PR+SD) は 84%。Median TTP 4.0ヶ月 (95% CI 2.5-5.6)、median follow-up 12.3ヶ月時点で 6名生存。MST 12.3ヶ月 (95% CI 7.8-17.8)、1年生存率 52% (95% CI 32-72%) を達成し、Kaplan-Meier 曲線 (Fig 1) で示された。Stage IV/recurrent が 84%を占めるにもかかわらず歴史的データ (MST 約8ヶ月) よりも良好な数値を示した。これまでの standard regimen (paclitaxel 200-225 mg/m² + carboplatin AUC 6 q3週) でのORR 17-25%・MST 約8ヶ月と対照的に、本試験は ORR 28%・MST 12.3ヶ月と数値的に上回り、低用量化での効果減弱が認められないという特徴が示された。
血液毒性 (Table 3) ：全 25 名 evaluable。Grade 3 leukopenia 8名 (32%)・Grade 4 2名 (8%)、合計 Grade 3-4 leukopenia 40%。Grade 3 neutropenia 7名 (28%)・Grade 4 10名 (40%)、合計 Grade 3-4 neutropenia 68%。febrile neutropenia は 2名 (8%) で G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) と i.v. antibiotics で対応。Grade 3 anemia 1名 (4%) で1名 RBC transfusion を要した。Grade 3-4 thrombocytopenia 0名。Treatment-related death 0名、累積血液毒性なし。
非血液毒性 (Table 3) ：最頻 Grade 3 AEは arthralgia 4名 (16%) + myalgia 4名 (16%) で、joint/muscle pain として 16% に Grade 3 arthralgia-myalgia。Grade 3 peripheral neuropathy 3名 (12%) で主に paresthesia (手足のしびれ)、Grade 3 fatigue 1名 (4%)。Grade 3-4 nausea/appetite loss は 0%。Hypersensitivity reaction で 3名が paclitaxel 中止。
年齢サブグループ比較 (Table 4) ：70-74歳群 (n=10) vs ≥75歳群 (n=15) の比較で mean cycle数 2.7 vs 2.5、Grade ≥3 血液毒性 60% vs 73%、Grade ≥3 非血液毒性 40% vs 33%、ORR 30% vs 26%。後期高齢者群でも毒性・有効性は若年高齢者群と類似し、加齢に伴う tolerability 悪化は認められなかった。これまでの ECOG-5592 等の subgroup 解析と対照的に、本試験は post-75歳でも feasibility を直接前向きに検証した。
考察/結論
本 Phase II 試験は、本邦における ≥70歳の chemotherapy-naïve advanced NSCLC 患者 25 例に対し carboplatin AUC 5 + paclitaxel 180 mg/m² q3週を投与し、ORR 28%・MST 12.3ヶ月・1年生存率 52%・Grade 3-4 neutropenia 68%・無治療関連死亡という結果を示した、これまでで貴重な前向き有効性・安全性データである。新規な貢献として、(1) 後期高齢者 (≥75歳、n=15、60%) を主体とする集団に対する prospective Phase II データを提供、(2) 標準用量 (paclitaxel 200-225 mg/m² + carboplatin AUC 6) より低用量で実施しながらも、ORR 28% と MST 12.3ヶ月は先行する高齢者専用試験 (ELVIS vinorelbine: ORR 19.7%/MST 28週/1年OS 32%、Gridelli MILES: vinorelbine ORR 18%/MST 36週、Fidias weekly paclitaxel: ORR 23%/MST 10.3ヶ月、Hainsworth weekly docetaxel: ORR 18%、Berardi CDDP+GEM: ORR 32%/MST 9ヶ月、Maestu CBDCA+GEM: ORR 37.5%/MST 9ヶ月) と対照的に同等以上の数値を達成、(3) これまでの retrospective subgroup 解析 (Langer 2002) と異なり、選択された PS 0-1 fit elderly での platinum-based combination の feasibility を prospective に確認した点が挙げられる。これまでの platinum-based regimen は高齢者で毒性過大として敬遠される傾向にあったが、本データは AUC 5 + paclitaxel 180 mg/m² という低用量設定により Grade 3-4 hematological toxicity を許容範囲に制御しつつ有効性を維持できることを示し、対照的に高用量を用いた retrospective subgroup data (Schiller et al. NEnglJMed 2002 ECOG-1594、Langer 2002 ECOG-5592) のこれまでの解析と異なり、低用量での tolerability 面で優れる可能性を示唆した。臨床応用として、本データは特に PS 0-1 で organ function 保たれる fit elderly NSCLC 患者群への carboplatin-paclitaxel combination の安全な選択肢としての位置付けを支持し、本邦ガイドラインにおける高齢者進行 NSCLC 1次治療選択肢への bench-to-bedside 実装の前向きエビデンスとなった。一方、残された課題 (limitation) として、(1) 単群非比較試験で historical control 比較に依存しphase IIIによる platinum-based 化学療法 vs single-agent 比較が未確立、(2) n=25と例数が限定的、(3) PS 2患者・comorbidity高い frail patients を除外しており真の elderly population への一般化に限界、(4) WHO criteria による response 評価で現代の RECIST 1.1 とは厳密には比較不可、(5) 後期高齢者 (≥75歳) n=15という限定的 sample size での年齢サブグループ比較の統計的検出力不足、(6) Second-line treatment 内容が docetaxel/gefitinib 等多様で OS への影響を分離困難、(7) Calvert 式での AUC 計算における腎機能評価方法 (creatinine clearance 推算式の選択) の標準化不足、が今後の検討課題として挙げられ、後続の Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phase III や本邦の randomized phase III での確証が必要となった。
方法
試験デザインと対象：単群non-randomized Phase II試験 (multicenter、6施設参加、登録期間 2001年1月-2003年7月)。Kumamoto University Hospitalでの screening 31名のうち適格 20名、登録 25名 (男性 20・女性 5)。試験名/識別子：NCT番号なし (2001-2003 登録、NCT制度普及以前のため)。適格基準：年齢 ≥70歳、histologically または cytologically 確認 NSCLC、CT (computed tomography) 上 measurable disease、chemotherapy-naïve、inoperable (重大な併存疾患・呼吸機能障害・解剖学的禁忌)、ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status 0または1、骨髄機能 (leukocyte 4000-12000/μL、Hb >9.0 g/dL、platelet >100,000/μL)、腎機能 (serum creatinine <1.5 mg/dL)、肝機能 (AST/ALT <1.5×ULN、total bilirubin <1.5 mg/dL)、肺機能 (PaO₂ >70 Torr)。除外基準：active infection、severe heart disease、active concomitant malignancy、ドレナージを要する pleural/pericardial effusion。治療スケジュール：paclitaxel 180 mg/m² を 3時間 i.v. 投与 (生理食塩水 500 mL)、続いて carboplatin AUC 5 mg/mL/min を 60分 i.v. 投与 (生理食塩水 250 mL)、day 1 投与で q3週。すべての患者に dexamethasone 20 mg i.v. + ranitidine 50 mg i.v. + diphenhydramine 50 mg 経口を過敏反応 (hypersensitivity reaction) 予防のため前投薬、5-HT₃受容体拮抗薬を paclitaxel 直前 i.v. 投与。評価：response は WHO criteria (Miller 1981) でCR (全測定病変4週以上完全消失)/PR (50%以上縮小)/SD/PD評価、toxicity は National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) version 2 で grading、各 cycle 中の highest grade を採用。事前評価として complete blood count (CBC、全血球計数)・differential count・chemistry・chest X-ray・chest CT・abdominal US (ultrasound)/CT・whole-brain MRI/CT・bone scan を実施、化学療法中は週 1 回 CBC + chemistry。統計解析：主要評価項目 ORR、二項分布で必要例数を算出 (response rate 45% を potential usefulness、22% を lower limit、α=0.05、power 0.8、必要 n=23、実際 n=25)。median survival time (MST) は Kaplan-Meier法 (Kaplan-Meier 1958) で推定、95% confidence interval (CI) は ORR には binomial distribution、MST・time to progression (TTP)・1年生存率には Greenwood’s formula で算出。Cox 比例ハザード回帰は実施せず (単群試験のため)。本研究は institutional review board の承認を得て、全患者から書面 informed consent を取得した。