- 著者: Quoix E, Zalcman G, Oster JP, Westeel V, Pichon E, Lavolé A, Dauba J, Debieuvre D, Souquet PJ, Bigay-Game L, Dansin E, Poudenx M, Molinier O, Vaylet F, Moro-Sibilot S, Herman D, Bennouna J, Tredaniel J, Ducoloné A, Lebitasy MP, Baudrin L, Laporte S, Milleron B
- Corresponding author: Elisabeth Quoix, MD (Department of Chest Diseases, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France)
- 雑誌: The Lancet
- 発行年: 2011
- Epub日: 2011-08-09
- Article種別: Original Article
- PMID: 21831418
背景
肺癌は世界的に癌関連死亡の主要原因であり、高齢化社会の進展に伴い70歳以上の高齢者における発症率が増加している。フランスや欧米の先進国では肺癌の診断時中央値年齢が63〜70歳に達しており、高齢者への適切な治療戦略の確立が急務であった。しかし、高齢者は臨床試験に占める割合が低く (全癌腫試験において65歳以上の参加割合は約25%) 、化学療法の毒性懸念から積極的治療が差し控えられてきた。このため、高齢者における進行非小細胞肺癌 (NSCLC) の最適な治療戦略は未確立であり、治療選択肢が不足していた。
2004年の米国臨床腫瘍学会 (ASCO) ガイドラインは、70歳超の進行NSCLC患者に対してはビノレルビン (vinorelbine) またはゲムシタビン (gemcitabine) による単剤化学療法を推奨していた。これは、The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group (ELDERLY) 試験 (vinorelbine vs BSC) でvinorelbine単剤の有効性が示され、一方でMulticenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) 試験 (gemcitabine+vinorelbine vs 各単剤) では非白金系二剤化学療法が毒性増加のみで生存改善をもたらさなかった事実に基づいていた。ただし、白金製剤系二剤化学療法 (platinum doublet) については高齢者を対象とした大規模な第III相比較試験が存在せず、その有効性と安全性のエビデンスが不足していた。非高齢者向けの試験の後付け高齢者サブグループ解析では、適切に選択された高齢者においても白金系二剤化学療法から同等の恩恵が得られる可能性が示唆されていたが、前向きなエビデンスは欠如していた。例えば、Lilenbaum et al. JClinOncol 2005 やBelani et al. (Cancer 2005) の研究では、高齢者における白金系併用療法の有効性が示唆されたものの、これらはサブグループ解析であり、高齢者専用の試験ではなかった。
カルボプラチン (carboplatin) と週1回パクリタキセル (weekly paclitaxel) の組み合わせは、Pujol et al. (J Thorac Oncol 2006) による単一施設の第II相試験で高齢者 (70歳超) において奏効率43%・mOS 13.6ヶ月という良好な成績と許容可能な毒性が確認されていた。Weekly paclitaxelレジメン (90mg/m² day1・8・15) は3週毎の標準投与 (175〜200mg/m²) と比較して神経毒性・骨髄抑制が軽減されながら同等の有効性を持つこともBelani et al. (J Clin Oncol 2008) やRamalingam et al. (Cancer 2008) などの複数試験で示されていた。これらの背景のもと、フランス胸部腫瘍学グループ (IFCT) はcarboplatin+weekly paclitaxelを対象として高齢者NSCLCにおける初の白金系二剤 vs 単剤の大規模第III相比較試験 (IFCT-0501) を計画した。この試験は、高齢者における白金系二剤化学療法の有効性と安全性を前向きに評価し、既存の治療ガイドラインのギャップを埋めることを目指した。
目的
本研究の主要目的は、70〜89歳の進行 (局所進行/転移) NSCLC患者において、カルボプラチン (carboplatin) AUC 6 (day1) とパクリタキセル (paclitaxel) 90mg/m² (day1・8・15) を4週ごとに投与する二剤化学療法と、ビノレルビン (vinorelbine) またはゲムシタビン (gemcitabine) 単剤化学療法を比較し、全生存期間 (OS) における優位性をintention-to-treat (ITT) 集団で評価することである。
副次目的としては、無増悪生存期間 (PFS)、6週時点での奏効率 (ORR)、Grade 3-4の有害事象プロファイル、および欧州癌研究治療機構 (EORTC) のQoL質問票 (QLQ-C30+QLQ-LC13) を用いた生活の質 (QoL) の群間比較を行うことであった。これらの評価を通じて、高齢進行NSCLC患者に対する二剤化学療法の総合的なベネフィットとリスクを詳細に明らかにすることを目指した。
結果
患者登録と背景因子: 2006年4月から2009年12月にかけて、合計451例の患者が登録された。単剤群にn=226例、二剤化学療法群にn=225例が無作為に割り付けられた。登録された患者のうち18例は適格基準を満たしていなかったが、治療が開始されたため生存解析に含まれた。最終的に448例が少なくとも1サイクル以上の化学療法を受けた (Figure 1)。患者のベースライン特性は両群間で概ね均等であったが、単剤群では無作為化前3ヶ月間の体重減少が5%を超える患者の割合が有意に高かった (61.4% vs 47.3%)。患者の中央値年齢は77.1歳 (範囲 70.0〜88.8歳) であり、男性が73.8%、Stage IVが80.7%、腺癌が50.8%、PS 0-1が72.7%であった。ADL (Activities of Daily Living) スコア6 (正常) が79.9%、Charlson Comorbidity Index ≤2が75.6%、MMSE (Mini-Mental State Examination) >23が84.8%であった。中央追跡期間は30.3ヶ月 (範囲 8.6〜45.2ヶ月) であった。2009年12月に実施された第2回中間解析において、独立データモニタリング委員会 (IDMC) は、極めて肯定的な結果に基づき患者登録の中止を勧告した。
全生存期間 (OS) の改善: 二剤化学療法群のmOSは10.3ヶ月 (95% CI 8.3-12.6) であり、単剤群の6.2ヶ月 (95% CI 5.3-7.3) と比較して統計学的に有意に延長した (HR 0.64, 95% CI 0.52-0.78, p<0.0001) (Table 2, Figure 2)。これは死亡リスクの36%低減に相当する。1年OS率は二剤群で44.5% (95% CI 37.9-50.9) であったのに対し、単剤群では25.4% (95% CI 19.9-31.3) であり (p<0.0001)、この生存優位性は最終追跡まで持続した。治療開始後3ヶ月以内の早期死亡は、単剤群で26.5% (60例) と二剤群の16.4% (37例) に比べて有意に高かった (p=0.0408)。死亡原因の内訳を見ると、癌による死亡は単剤群で79.6%であったのに対し、二剤群では65.3%であった。治療関連死は単剤群で3例 (1.3%)、二剤群で10例 (4.4%) 報告された。二剤群の治療関連死の内訳は、敗血症 (好中球減少を伴う6例、伴わない1例)、呼吸不全1例、下痢と腎不全1例、化学療法day 1の突然死1例であった。
無増悪生存期間 (PFS) および奏効率の改善: 二剤化学療法群のmPFSは6.0ヶ月 (95% CI 5.5-6.8) であり、単剤群の2.8ヶ月 (95% CI 2.6-3.7) と比較して有意に延長した (HR 0.51, 95% CI 0.42-0.62, p<0.0001) (Table 2, Figure 2)。1年PFS率は二剤群で13.4% (95% CI 9.3-18.3) であったのに対し、単剤群では1.8% (95% CI 0.6-4.2) と、二剤群で長期無増悪生存の達成率が著明に高かった。6週時点での客観的奏効率 (ORR) は、二剤化学療法群で27.1% (95% CI 21.4-33.4) であり、単剤群の10.2% (95% CI 6.6-14.9) と比較して有意に高かった (p<0.0001) (Table 2)。疾患コントロール率 (部分奏効+安定) も二剤群で65.3%であったのに対し、単剤群では56.2%であり、二剤群で有意に高かった (OR 1.47, 95% CI 1.00-2.15, p=0.047)。
予後因子の解析とサブグループ効果の一貫性: 単変量解析では、二剤化学療法 (HR 0.64)、PS 0-1 (HR 0.48, p<0.0001)、体重減少 ≤5% (HR 0.56, p<0.0001)、ADLスコア6 (HR 0.59, p<0.0001)、腺癌 (HR 0.67, p=0.0002)、非喫煙歴 (HR 0.65, p=0.001)、MMSE >23 (HR 0.67, p=0.005) がOSに対する有意な予後因子として同定された (Table 3)。年齢 (≤80 vs >80歳) はOSに有意な差をもたらさなかった (HR 0.91, p=0.415)。多変量解析 (n=430) では、二剤化学療法 (HR 0.62, 95% CI 0.51-0.77, p<0.0001)、PS 0-1 (HR 0.58, 95% CI 0.46-0.74, p<0.0001)、ADLスコア6 (HR 0.67, 95% CI 0.51-0.87, p=0.003)、非喫煙歴 (HR 0.68, 95% CI 0.51-0.90, p=0.007)、体重減少 ≤5% (HR 0.70, 95% CI 0.56-0.88, p=0.002)、および腺癌 (HR 0.79, 95% CI 0.63-0.98, p=0.029) がOSに対する独立した有意な予後因子であった。Charlson Comorbidity IndexはOSの予後因子としては有意でなかった (HR 0.87, p=0.250)。二剤化学療法のOSに対する効果は、ベースライン特性のすべてのサブグループで一貫して認められた (Figure 3)。サブグループ間の交互作用検定は、いずれの変数においても有意ではなかった。特に、PS 2の患者においても二剤化学療法の有益性が示され (PS 2サブグループのHR推定値はPS 0-1と統計的に異ならず)、年齢 (≤80 vs >80歳) による効果の差も認められなかった。MMSE ≤23の患者n=67例でも、数値上は二剤群での生存改善傾向が見られたが (HR 0.82, 95% CI 0.49-1.36)、症例数が少なく統計的有意差は認められなかった。
安全性プロファイルとQoL評価: 少なくとも1回以上の治療を受けた患者 (単剤群n=225例、二剤群n=223例) で安全性が評価された (Table 5)。Grade 3-4の有害事象は、二剤化学療法群で全般的に高頻度であった。血液毒性では、Grade 3-4の好中球減少症が二剤群でn=108例 (48.4%: Grade 3 30.9% + Grade 4 17.5%) であったのに対し、単剤群ではn=28例 (12.4%: Grade 3 6.7% + Grade 4 5.8%) であった。Grade 3-4の発熱性好中球減少症は二剤群でn=21例 (9.4%)、単剤群でn=6例 (2.7%) であった。Grade 3-4の貧血は二剤群でn=21例 (9.4%)、単剤群でn=10例 (4.4%)。Grade 3-4の血小板減少症は二剤群でn=15例 (6.7%)、単剤群でn=2例 (0.9%) であった。非血液毒性では、Grade 3-4の倦怠感が二剤群でn=23例 (10.3%)、単剤群でn=13例 (5.8%) であった。Grade 3-4の感覚性末梢神経障害は二剤群でn=7例 (3.1%)、単剤群でn=1例 (0.4%) であった。QoL質問票の完遂率は、ベースライン時94%、6週時62%、18週時49%であった。ベースライン時のEORTC QLQ-C30グローバルスコアは両群で同等であった。6週時点では、グローバルQoLスコアは類似していた (単剤群54.7 vs 二剤群56.9)。しかし、単剤群では疼痛 (30.2 vs 18.7, p=0.003) と呼吸困難 (47.4 vs 36.8, p=0.014) が有意に高く、二剤群では下痢 (18.4 vs 8.8, p=0.003) が高かった。18週時点では、グローバルQoLスコアは同等であったが (58.2 vs 61.8)、二剤群で役割機能の低下 (-1.9 vs -15.3, p=0.026) と倦怠感の増加 (-0.6 vs 12.4, p=0.039) が認められた。
考察/結論
先行研究との違い: 本試験以前、高齢者進行NSCLCへの白金系二剤化学療法は2004年ASCOガイドライン下では推奨されておらず、ELDERLY試験 (vinorelbine vs BSC) やMILES試験 (非白金系二剤 vs 単剤) に基づき単剤療法が標準とされていた。MILES試験では非白金系二剤 (gemcitabine+vinorelbine) が毒性増加のみで生存改善を示さなかったのに対し、本試験では白金系二剤 (carboplatin+weekly paclitaxel) がOS中央値を4.1ヶ月延長 (6.2ヶ月 → 10.3ヶ月, HR 0.64, 95% CI 0.52-0.78, p<0.0001) し、1年OS率を約19ポイント改善 (25.4% → 44.5%) した。この生存改善幅は非高齢者向け白金系二剤化学療法の比較試験で得られてきた効果と同等以上であり、高齢者においても適切に選択すれば白金系二剤が有益であることを初めて大規模第III相試験で証明した点で、これまでの治療パラダイムと対照的な結果を示した。なお、後付けのサブグループ解析を行ったいくつかの非高齢者向け試験 (CALBG 9730など) でも高齢者への二剤化学療法の有効性が示唆されていたが、本試験が70〜89歳を対象とした前向き専用試験として最も直接的なエビデンスを提供した。
新規性: IFCT-0501の特筆すべき点は、対象年齢範囲 (70〜89歳、中央値77.1歳) が高齢者NSCLCを専門に扱った過去試験 (ELDERLY試験・MILES試験: 中央値74歳) よりも実臨床に近い「真の高齢者」集団を対象としていること、かつ試験開始時に包括的な老年医学的アセスメント (ADL・MMSE・Charlson指数・BMI・体重減少) を系統的に実施した点にある。また、カルボプラチンと週1回パクリタキセルという高齢者に適した投与スケジュール (シスプラチンの腎毒性・消化器毒性を回避、3週毎投与より末梢神経障害が少ない) を選択したことで、毒性管理と有効性の適切なバランスを実現した。本研究で初めて、高齢進行NSCLC患者における白金系二剤化学療法の明確な生存優位性が示されたことは、この分野における新規の知見である。さらに、二剤化学療法の効果がPS・年齢・組織型を問わず一貫して認められた (サブグループインタラクション検定で全変数が有意差なし) 点は本試験の外的妥当性を高めている。
臨床応用可能性: IFCT-0501の結果を受け、2009年ASCOガイドラインは年齢を治療選択の決定因子として用いないよう見直しを促した。本試験は70〜89歳・PS 0〜2の「fit elderly」に対する1次化学療法として、カルボプラチン (月1回) と週1回パクリタキセル (週1回) を実行可能かつ有効な選択肢として確立した。これは、高齢進行NSCLC患者の臨床現場における治療選択に大きな影響を与える。ただし、ADLスコアが正常でない高齢者、非fit elderly (fragile) への外挿は慎重であるべきで、それらの患者に対する最適治療は別途検討が必要である。免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) 時代の現在でも、PD-L1低発現やドライバー変異陰性の高齢者で化学療法単独が考慮される場合、本試験はカルボプラチンとパクリタキセルをベースとする二剤化学療法の有効性根拠として参照される。また、免疫化学療法 (カルボプラチン+パクリタキセル+ICI) の試験 (IMpower110・KEYNOTE-789等) でも本試験と同様のレジメンが化学療法バックボーンとして採用されており、高齢者NSCLC領域における本試験の礎石的役割は継続している。
残された課題: 本試験では「fit elderly」が対象であり (ADL正常 79.9%、CCI ≤2 75.6%)、より虚弱な高齢者 (fragile elderly) への二剤化学療法の適用可能性は依然不明である。Charlson Comorbidity Indexが予後因子として有意でなかった点は、標準的合併症評価ツールが高齢者の治療決定に不十分であることを示唆し、より高感度な老年医学的ツール (CIRS-G・iADL等) の評価が今後の課題となる。また、本試験では二次治療としてエルロチニブが規定されており (エルロチニブ以前の実臨床環境ではなく)、現在の免疫療法・分子標的療法時代における高齢者1次治療の最適な比較枠組みとは異なる。アテゾリズマブ (atezolizumab) やペムブロリズマブ (pembrolizumab) 等のICIを含む高齢者専用試験が依然として必要であり、geriatric assessment scoreを前向きに組み込んだ治療最適化研究が求められる。さらに、薬剤経済学的分析が行われていない点も実臨床での意思決定において一つのlimitationとなる可能性がある。
方法
試験デザイン：本試験は、多施設共同、非盲検、無作為化第III相比較試験 (IFCT-0501、NCT00298415) として実施された。フランス国内の61施設 (大学病院15、がんセンター4、地域病院42) が参加し、2006年4月から2009年12月にかけて患者登録が行われた。
対象患者：適格基準は、70〜89歳、組織学的または細胞学的に確認された切除不能なStage IV NSCLC、または根治的放射線療法が困難なStage III疾患、世界保健機関 (WHO) パフォーマンスステータス (PS) 0〜2、適切な血液・腎 (クレアチニンクリアランス ≥0.75mL/s) ・肝機能、および生命予後12週以上であった。症状部位への放射線療法は、登録3週以上前に完了していれば許容された。無症候性脳転移を有する患者も対象に含まれた。除外基準は、過去5年以内の活動性悪性腫瘍、前治療としての化学療法、Grade 2以上の末梢神経障害、化学療法投与を妨げる合併症、および慢性酸素投与を要する呼吸障害であった。本プロトコルはComité de Protection des Personnes Ile-de-France Xおよびフランス国家保健当局によって承認され、全患者から書面によるインフォームドコンセントが取得された。
無作為化・層別化：患者は1:1の比率で中央無作為化され、最小化法を用いて層別化された。層別化因子は、実施施設、WHO PS (0-1 vs 2)、病期 (III vs IV)、および年齢 (≤80 vs >80歳) であった。
治療プロトコル：
- 二剤化学療法群: カルボプラチン (carboplatin) AUC 6 (day1) とパクリタキセル (paclitaxel) 90mg/m² (day1・8・15) を静脈内投与した。このサイクルは4週ごとに繰り返され (3週間の治療と1週間の休薬)、最大4サイクル実施された。
- 単剤化学療法群: ビノレルビン (vinorelbine) 25mg/m² (day1・8) またはゲムシタビン (gemcitabine) 1150mg/m² (day1・8) を静脈内投与した。単剤の種類は各施設が試験開始前に選択した。このサイクルは3週ごとに繰り返され (2週間の治療と1週間の休薬)、最大5サイクル実施された。 顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF) は、第1サイクルにおける一次予防としては推奨されず、Grade 3-4の好中球減少症発現後の二次予防として許可された。疾患増悪または薬物不耐容の場合、一次治療は中止され、二次治療としてエルロチニブ (erlotinib) 150mg/dayが投与された。
主要エンドポイント：主要エンドポイントは全生存期間 (OS) であり、無作為化からあらゆる原因による死亡までの期間と定義された。生存期間は最終追跡または最終解析時点で打ち切られた。
副次エンドポイント：副次エンドポイントは、無増悪生存期間 (PFS) (無作為化から疾患増悪または死亡までの期間)、6週時点での一次治療に対する奏効率、およびGrade 3-4の有害事象であった。PFSは最終追跡または解析時点で打ち切られた。ベースライン時の疾患評価は胸部X線、胸部CT、気管支鏡検査、脳MRIまたはCT、腹部超音波検査またはCTを用いて行われた。腫瘍評価は、WHO基準に従い、18週目までは6週ごと、その後は3ヶ月ごとに行われた。治療反応は治験責任医師パネルによってレビューされた。有害事象は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準 (NCI CTCAE) v3.0に従い、各サイクル後に評価された。QoLはEORTC QLQ-C30およびQLQ-LC13質問票を用いて、ベースライン時、6週目、18週目に評価された。
統計設計：本研究は、単剤群の1年OS率を30% (mOS 7ヶ月)、二剤群の1年OS率を40% (mOS 9ヶ月) と仮定し、検出力80%、両側α=0.05で、必要症例数520例と算出された (登録期間3年、最短追跡期間12ヶ月)。中間解析は、登録者の1/3時点 (n=173) と期待死亡数の2/3時点 (n=224) の2回実施された。独立データモニタリング委員会 (IDMC) が安全性データと主要エンドポイントを監視し、Haybittle-Peto法を用いてOSを評価した。群間差のp値が0.0001を下回った場合を事前中止ルールとして設定した。有効性解析はITT集団で実施された。OSおよびPFSの累積発生曲線はカプラン・マイヤー (Kaplan-Meier) 法を用いて作成され、推定生存曲線はコックス (Cox) の単変量解析によって比較された。治療効果は単変量ハザード比 (HR) と95%信頼区間 (CI) で示され、両側p値が0.05未満を有意と判断した。多変量コックス回帰モデルには、p<0.2の変数を含めた。奏効率はフィッシャーの正確確率検定 (Fisher’s exact test) で比較され、オッズ比 (OR) と95% CIで報告された。治療遵守度解析では、Hryniukの方法に従い相対投与量強度 (relative dose intensity) を算出した。安全性は、少なくとも1回以上の治験薬投与を受けた患者集団で評価された。