- 著者: Yi-Long Wu, Byoung-Chul Cho, Shinzoh Kudoh, et al.
- Corresponding author: Yi-Long Wu (Guangdong General Hospital, Guangzhou, China)
- 雑誌: Lancet Oncology
- 発行年: 2014
- Epub日: 2014-01-15
- Article種別: Original Article
- PMID: 24439929
背景
非小細胞肺癌 (NSCLC) における治療は、過去にはシスプラチンとゲムシタビン、シスプラチンとドセタキセル、カルボプラチンとパクリタキセルなど、複数の化学療法レジメンが用いられ、全生存期間 (OS) 中央値は約8〜10ヶ月であったとSchiller et al. NEnglJMed 2002が報告している。しかし、近年、上皮成長因子受容体 (EGFR) 変異を有する肺腫瘍の同定により、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤 (EGFR-TKI) を用いた分子標的治療が注目されるようになった。EGFR変異陽性NSCLC患者では、OS中央値が2年を超えることがLynch et al. NEnglJMed 2004によって示され、治療成績が大幅に改善された。しかし、これらの進歩にもかかわらず、さらなる改善の余地が残されているのが現状である。
EGFR変異陽性NSCLCに対する一次治療としてのEGFR-TKIの優越性は、複数の第III相臨床試験（WJTOG3405 Mitsudomi et al. LancetOncol 2010、NEJ002 Maemondo et al. NEnglJMed 2010、OPTIMAL Zhou et al. LancetOncol 2011など）によって確立されていた。これらの試験は主にゲフィチニブまたはエルロチニブを用いたものであったが、不可逆的pan-ErbBブロッカーであるアファチニブ（BIBW2992）は、第一世代TKIよりも強力なEGFR阻害活性を持つことが示唆されていた。前臨床研究では、アファチニブはEGFRに対し0.5 nmol/L、HER2に対し14 nmol/L、ErbB4に対し1 nmol/LのIC50値を示し、ゲフィチニブ（EGFRに対し0.1 μmol/L）やエルロチニブ（EGFRに対し2 nmol/L）と比較して高い効力を有することが報告されている。LUX-Lung 2試験では、EGFR変異陽性（TKI未治療）患者に対するアファチニブの高い奏効率 (ORR 61%) が確認されていた。
EGFR変異は非アジア人患者（13-15%）よりもアジア人患者（47%）の肺腺癌でより一般的であるため、アジア人集団におけるEGFR-TKIの有効性を検証することは特に重要である。LUX-Lung 3試験（欧州・北米主体；アファチニブ vs シスプラチン＋ペメトレキセド）と並行して実施されたLUX-Lung 6試験は、アジア人患者（中国、タイ、韓国）を主体とし、アジアで広く用いられるゲムシタビン＋シスプラチンとの比較により、アジア人集団におけるアファチニブ一次治療の有効性を検証することを目的とした。当時のアジア地域では、ペメトレキセドとシスプラチンがNSCLCの一次治療として承認されていなかった国もあり、ゲムシタビンとシスプラチンが広く使用されていたため、この比較は臨床実態に即したものであった。これまでの研究では、特定のEGFR変異サブタイプにおけるアファチニブの有効性に関する詳細なデータが不足しており、特にアジア人集団における安全性プロファイルと患者報告アウトカム（PRO）の包括的な評価も未解明な点が残されていた。
目的
本研究の主要な目的は、EGFR変異陽性（エクソン19欠失またはL858R変異）の進行非小細胞肺癌（ステージIIIBまたはIV）を有するアジア人患者を対象に、一次治療としてアファチニブ40mg/日投与群と、ゲムシタビン（1000mg/m²、1日目および8日目）とシスプラチン（75mg/m²、1日目）を3週間ごとに最大6サイクル投与する化学療法群を比較し、独立中央判定による無増悪生存期間 (PFS) を主要評価項目としてその優越性を検証することである。
副次評価項目として、独立中央判定による全奏効率 (ORR)、疾患制御率 (DCR)、奏効期間 (DoR)、疾患制御期間、全生存期間 (OS)、安全性プロファイル、および患者報告アウトカム (QOL) を評価した。また、EGFR変異サブタイプ（エクソン19欠失 vs L858R）別のPFS効果、およびアファチニブの薬物動態も評価対象とした。本試験は、アジア人患者におけるアファチニブの有効性と安全性を、地域で標準的に用いられる化学療法と比較することで、この集団における一次治療選択肢としての位置づけを確立することを意図した。
結果
試験規模と患者背景: 2010年8月から2012年4月にかけて727例がスクリーニングされ、364例が2:1の比率で無作為化された（アファチニブ群n=242 vs 化学療法群n=122）。患者背景は両群間で概ね均衡がとれていたが、ECOGパフォーマンスステータス0の患者の割合は化学療法群で高かった（アファチニブ群19.8% vs 化学療法群33.6%）。中央年齢は58歳、女性が約64%、非喫煙者が約75%を占めた。腺癌が98%以上であり、EGFR変異はエクソン19欠失が約51%、L858Rが約38%であった。データカットオフ（2012年10月29日）時点でのPFS解析は221件のイベント発生後に行われた。アファチニブの治療期間中央値は398日（IQR 173-537）であり、化学療法群の治療期間中央値は89日（IQR 60-119）であった。アファチニブ群の15.9% (n=38) の患者で用量が50mg/日に増量され、28.0% (n=67) の患者で30mgに減量された。化学療法群では35.4% (n=40) の患者が6サイクルを完遂し、61.4% (n=62) の患者で用量遅延が必要であった (Table 1)。
主要評価項目 (PFS): 独立中央判定によるPFS中央値は、アファチニブ群で11.0ヶ月 (95% CI 9.7-13.7) であったのに対し、ゲムシタビン＋シスプラチン群では5.6ヶ月 (95% CI 5.1-6.7) であった。アファチニブ群は化学療法群と比較してPFSを有意に延長し (HR 0.28, 95% CI 0.20-0.39; p<0.0001)、主要評価項目を達成した (Figure 2A)。このHR 0.28は、当時報告されたEGFR変異陽性NSCLCの第III相試験の中で最も大きな効果量の一つであり、アジア人集団におけるアファチニブの強力な抗腫瘍活性を示唆するものであった。担当医評価によるPFS中央値も、アファチニブ群で13.7ヶ月 (95% CI 11.5-13.9) vs 化学療法群で5.6ヶ月 (95% CI 5.1-6.8) と、同様にアファチニブ群で有意な延長が認められた (HR 0.26, 95% CI 0.19-0.36; p<0.0001) (Figure 2B)。事前設定された全てのサブグループ（年齢、性別、PS、喫煙歴、国、EGFR変異型、病期）において、アファチニブ群が数値的に優越し、統計的に有意な交互作用は認められなかった (Figure 2C)。
EGFR変異サブタイプ別PFS: エクソン19欠失変異を有する患者群 (n=216) では、アファチニブ群 (n=127) のPFSに対するHRは0.20 (95% CI 0.13-0.31) と、最も強い効果が示された。L858R変異を有する患者群 (n=148) では、アファチニブ群 (n=100) のPFSに対するHRは0.35 (95% CI 0.22-0.57) であった。両サブタイプともにアファチニブが有意に優越しており、エクソン19欠失変異患者でより大きなPFS延長効果が観察された。この傾向は、LUX-Lung 3試験（エクソン19欠失 HR 0.27 vs L858R HR 0.73）の結果とも一致しており、エクソン19欠失変異患者がアファチニブから特に強いPFS恩恵を受けることを示唆する。
奏効率 (ORR) および疾患制御率 (DCR): 独立中央判定によるORRは、アファチニブ群で66.9% (162/242例) であったのに対し、化学療法群では23.0% (28/122例) であった。アファチニブ群は化学療法群と比較して有意に高いORRを示した (オッズ比 [OR] 7.28, 95% CI 4.36-12.18; p<0.0001) (Table 2)。完全奏効 (CR) はアファチニブ群で3例 (1.2%)、化学療法群で0例であった。奏効期間 (DoR) 中央値は、アファチニブ群で9.7ヶ月 (95% CI 8.3-12.5) であったのに対し、化学療法群では4.3ヶ月 (95% CI 2.8-5.8) と、アファチニブ群で顕著な延長が認められた。治療開始6週時点でのORRは、アファチニブ群で49.2% vs 化学療法群で13.1%と、アファチニブによる早期かつ高い奏効が確認された。独立中央判定によるDCRは、アファチニブ群で92.6% (224/242例) vs 化学療法群で76.2% (93/122例) であり、アファチニブ群で有意に高かった (OR 3.84, 95% CI 2.04-7.24; p<0.0001)。疾患制御期間中央値は、アファチニブ群で11.1ヶ月 (95% CI 9.7-13.8) vs 化学療法群で5.7ヶ月 (95% CI 5.5-6.9) であった。
全生存期間 (OS) - 中間データ: PFSの主要解析時点では、OSデータは未成熟であり、364例中155例 (42.6%) が死亡していた。OS中央値は、アファチニブ群で22.1ヶ月 (95% CI 20.0-推定不能) vs 化学療法群で22.2ヶ月 (95% CI 18.0-推定不能) であり、両群間に統計的に有意な差は認められなかった (HR 0.95, 95% CI 0.68-1.33; p=0.76)。これは、病勢進行後にアファチニブ群の58.4% (n=108) が何らかの後続治療を受け、そのうち41.3%が化学療法を、化学療法群の60.7% (n=74) が何らかの後続治療を受け、そのうち47.5%がEGFR-TKIを投与されたという、後続治療の非対称性がOS比較を困難にしている可能性が示唆された。
患者報告アウトカム (QOL): EORTC QLQ-C30およびQLQ-LC13を用いて評価されたQOLは、アファチニブ群で有意な改善を示した。肺癌関連症状（咳、呼吸困難、疼痛）のいずれも、アファチニブ群で有意に改善された患者の割合が高かった (Figure 3A)。具体的には、咳の改善率はアファチニブ群で64.3% vs 化学療法群で34.7% (p<0.0001)、呼吸困難の改善率は65.0% vs 40.5% (p=0.0001)、疼痛の改善率は60.7% vs 35.5% (p=0.0003) であった。症状悪化までの時間も、アファチニブ群で有意に延長された (Figure 4)。全体的な健康状態 (global health status) の改善率は、アファチニブ群で62.7% (143/228例) vs 化学療法群で32.7% (33/101例) であり、アファチニブ群で有意に高かった (p<0.0001)。また、全体的な健康状態の悪化までの時間も、アファチニブ群で有意に延長された (HR 0.56, 95% CI 0.41-0.77; p=0.0002)。これらの結果は、PFSの改善と並行して、アファチニブが患者のQOLに顕著な恩恵をもたらすことを示した。
安全性 (有害事象): 治療関連のグレード3以上の有害事象は、アファチニブ群で36.0% (86/239例) であったのに対し、化学療法群では60.2% (68/113例) と、化学療法群でより高頻度に発生した (Table 3)。アファチニブ群で最も一般的な治療関連有害事象（全グレード/グレード3以上）は、下痢 (88.3%/5.4%)、発疹/ざ瘡 (80.8%/14.2%)、口内炎/粘膜炎 (51.9%/5.4%)、爪囲炎 (32.6%/0.4%) であった。一方、化学療法群で最も一般的な治療関連有害事象（全グレード/グレード3以上）は、嘔吐 (80.5%/15.9%)、悪心 (75.2%/7.1%)、好中球減少 (54.0%/26.5%)、白血球減少 (51.3%/13.3%)、血小板減少 (18.6%/7.1%)、貧血 (27.4%/7.1%) であった。骨髄毒性はアファチニブ群ではほとんど報告されなかった。治療関連の重篤な有害事象は、アファチニブ群で6.3% (15/239例) vs 化学療法群で8.0% (9/113例) であった。治療関連有害事象による治療中止率は、アファチニブ群で5.9% (14/239例) vs 化学療法群で39.8% (45/113例) と、化学療法群で著しく高かった。アファチニブ群で1例 (0.4%) のグレード4間質性肺炎が報告されたが、この患者は回復した。治療関連死亡は各群で1例ずつ報告された（アファチニブ群：突然死；化学療法群：心不全）。
考察/結論
LUX-Lung 6試験は、EGFR変異陽性進行NSCLCのアジア人患者において、アファチニブの一次治療が標準化学療法（ゲムシタビン＋シスプラチン）と比較して、PFSを顕著に延長すること (HR 0.28, 95% CI 0.20-0.39; p<0.0001) を確立した。この結果は、Sequist et al. JClinOncol 2013によって報告されたLUX-Lung 3試験（欧州・北米主体；シスプラチン＋ペメトレキセド比較；HR 0.47）と合わせて、アジアおよび欧州を含む全世界でのアファチニブ一次治療の有効性に関する強力なエビデンスを構築し、アファチニブ（Giotrif®）の一次治療承認取得における重要な根拠試験の一つとなった。
先行研究との違い: 本研究は、アジア人集団で広く用いられるゲムシタビン＋シスプラチンを対照群とした点で、LUX-Lung 3試験とは異なり、アジア地域の臨床実態に即した比較を行った。また、本試験で観察されたPFSのHR 0.28は、LUX-Lung 3のHR 0.58と比較してより強力な効果を示しており、これは対照化学療法の有効性の違いに起因する可能性が考えられる。
新規性: 本研究で初めて、EGFR変異サブタイプ別のPFS解析において、エクソン19欠失変異患者（HR 0.20）がL858R変異患者（HR 0.35）よりもアファチニブから大きなPFS延長効果を受ける傾向があることを示した。この知見は、後のLUX-Lung 3とLUX-Lung 6の合算OS解析において、エクソン19欠失患者でOSも有意に改善する一方で、L858R患者ではOS改善が認められなかったという結果への重要な示唆となった。
臨床応用: アファチニブは、PFSの有意な延長に加えて、咳、呼吸困難、疼痛といった肺癌関連症状の改善、および全体的な健康状態の改善をもたらし、患者のQOLを顕著に向上させた。これは、アファチニブが単に病勢を制御するだけでなく、患者の生活の質にもポジティブな影響を与えることを示している。安全性プロファイルにおいては、アファチニブの主な有害事象は下痢や発疹などの皮膚毒性であり、化学療法の骨髄毒性とは質的に異なるものであった。これらの有害事象は、プロトコルに定義された用量調整や支持療法によって管理可能であり、治療中止に至る割合も化学療法と比較して著しく低かった。このことは、アファチニブがアジア人EGFR変異陽性NSCLC患者の一次治療選択肢として、許容可能で管理しやすい安全性プロファイルを有することを示唆し、臨床現場での採用を強く支持するものである。
残された課題: 本試験のOSデータは中間解析時点では未成熟であり、後続治療の非対称性がOSの解釈を複雑にしている。今後の検討課題として、最終的なOS解析結果が待たれる。また、本試験は非盲検デザインであったが、独立中央画像レビューによる評価や感度分析によってバイアスが最小化されたと考察される。さらに、LUX-Lung 6はゲムシタビン＋シスプラチンを対照群としたが、現在ではエルロチニブやゲフィチニブがEGFR変異陽性患者の第一選択薬となっている。アファチニブと他のEGFR-TKIとの直接比較試験（例：LUX-Lung 7試験）の結果が、これらの薬剤間の比較有効性と安全性に関するさらなるエビデンスを提供するものと期待される。
方法
本試験は、中国、タイ、韓国の36施設で実施された多施設共同、無作為化、非盲検の第III相臨床試験である (ClinicalTrials.gov, NCT01121393)。2010年4月27日から2011年11月16日までの期間に患者がスクリーニングされた。
患者選択基準: 組織学的または細胞学的に確認されたステージIIIB（胸水または心膜液を伴う）またはIVの肺腺癌患者を対象とした。ECOGパフォーマンスステータスは0または1、Eisenhauer et al. EurJCancer 2009に準拠したRECIST version 1.1に基づき測定可能病変を有し、十分な臓器機能を持つ患者が適格とされた。腫瘍組織は、中央検査室でバリデートされたTherascreen EGFR 29キット（Qiagen社）を用いてEGFR変異陽性であることがスクリーニング段階で確認された。主な対象変異はエクソン19欠失およびL858R変異であった。前治療歴のある患者は除外された。全ての患者は書面によるインフォームドコンセントを提出し、独立データ安全性モニタリング委員会が試験期間中の安全性を監視した。
無作為化と盲検化: 適格患者はアファチニブ群またはゲムシタビン＋シスプラチン群に2:1の比率で無作為に割り付けられた。無作為化は、EGFR変異型（L858R、エクソン19欠失、その他）で層別化され、ブロックサイズ3を用いて中央で実施された。治験担当医および患者は治療割り付けに対して非盲検であったが、主要および主要副次有効性評価に用いられる腫瘍反応の独立中央画像レビューグループは盲検化された。
治療プロトコル: アファチニブ群の患者は、経口アファチニブ40mgを1日1回継続的に投与された。ゲムシタビン＋シスプラチン群の患者は、ゲムシタビン1000mg/m²（1日目および8日目）とシスプラチン75mg/m²（1日目）を3週間ごとに最大6サイクル静脈内投与された。治療は病勢進行、許容できない毒性、または同意撤回まで継続された。アファチニブ群の患者は、治療開始後21日以内にグレード1を超える治療関連有害事象がない場合、2サイクル目から用量を50mg/日に増量することが可能であった。グレード3以上の治療関連有害事象、48時間以上持続するグレード2の下痢、7日以上持続するグレード2の悪心・嘔吐、またはグレード2以上の腎機能悪化があった場合、アファチニブは最大14日間休薬され、その後減量（10mgずつ減量し最低20mg）して再開された。ゲムシタビン＋シスプラチン群では、有害事象に応じて投与遅延または減量（非血液毒性で50%、血液毒性で75%）が行われた。
評価項目: 主要評価項目は、独立中央判定によるPFS（無作為化から病勢進行またはあらゆる原因による死亡までの期間）であった。主要副次評価項目は、独立中央判定によるORR（完全奏効[CR]または部分奏効[PR]の割合）、DCR（CR、PR、安定病変[SD]の割合）、およびOSであった。その他の副次評価項目には、奏効期間、疾患制御期間、患者報告アウトカム（QOL）、安全性、およびアファチニブの薬物動態が含まれた。腫瘍評価は、最初の48週間は6週間ごと、その後は12週間ごとにCTまたはMRIスキャンで行われた。QOLは、Aaronson et al. JNatlCancerInst 1993に準拠したEORTC QLQ-C30およびQLQ-LC13を用いて、無作為化時および病勢進行または新規治療開始まで3週間ごとに評価された。
統計解析: PFSイベントが少なくとも217件発生した場合に、アファチニブ群がゲムシタビン＋シスプラチン群と比較してPFSを57%以上改善することを検出するために、90%の検出力と両側5%の有意水準で、少なくとも330名の患者を登録する必要があると算出された。ハザード比 (HR) 0.64、アファチニブ群のPFS中央値11ヶ月、ゲムシタビン＋シスプラチン群のPFS中央値7ヶ月を仮定した。主要および主要副次評価項目は、タイプIエラーの全体リスクを最小限に抑えるため、階層的検定戦略に従って解析された。PFSは、層別化された（変異型別）ログランク検定を用いて群間で比較された。Cox比例ハザードモデルおよびカプラン・マイヤー推定もPFSの比較に用いられた。ORRおよびDCRの比較にはロジスティック回帰モデルが用いられた。OSの最終解析は、約237件の死亡イベントが発生し、データが十分に成熟した時点で計画された。事前規定されたサブグループ解析は、性別、年齢（65歳未満 vs 65歳以上）、EGFR変異型（エクソン19欠失 vs L858R vs その他）、ECOGパフォーマンスステータス（0 vs 1）、および喫煙歴について実施された。QOL解析では、症状改善（ベースラインスコアから10点以上の増加）、安定、悪化（ベースラインスコアから10点以上の減少）の患者分布、症状悪化までの時間、および経時的な平均症状スコアの差が比較された。統計解析はSAS (version 9.2) を用いて実施された。