- 著者: Griggs JJ, Bohlke K, Balaban EP, Dignam JJ, Hall ET, Harvey RD, Hecht DP, Klute KA, Morrison VA, Pini TM, Rosner GL, Runowicz CD, Shayne M, Sparreboom A, Turner S, Zarwan C, Lyman GH
- Corresponding author: American Society of Clinical Oncology (ASCO, 2318 Mill Road, Suite 800, Alexandria, VA, USA, guidelines@asco.org)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2021
- Epub日: 2021-05-03
- Article種別: Clinical Practice Guideline (ASCO Guideline Update)
- PMID: 33939491
背景
肥満は body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m² で定義され、米国の成人有病率は 1999 年 30.5% から 2018 年 42.4% へ年々増加し、がん診療において肥満患者の最適な抗がん薬投与量は重要な臨床課題となっていた。歴史的に細胞傷害性化学療法 (cytotoxic chemotherapy) は body surface area (BSA、体表面積) に基づき計算されてきたが、肥満患者では「実体重で BSA 計算すると毒性が高すぎる」との懸念から dose capping (上限投与量設定) や ideal body weight (IBW、理想体重) ベースの dose reduction が広く実施されていた。しかしこの慣行を支持するエビデンスは手薄で、Lyman ら 2008 年の retrospective 解析以降、肥満患者の dose capping が survival 悪化と関連する報告 (例 NSCLC et al. JClinOncol 2008 が示した dose intensity の重要性) が蓄積した。
2012 年に Salazar et al. JAMAOncol 2017 や ASCO の original guideline (Griggs 2012 JClinOncol) は細胞傷害性化学療法に限定して実体重ベース満量投与を推奨したが、当時は 未解明な領域として (a) 免疫チェックポイント阻害薬 (immune checkpoint inhibitor, ICI) の肥満患者用 dosing、(b) 分子標的薬の肥満患者用 dosing、(c) PD-L1 抗体 (Antonia et al. NEnglJMed 2018 PACIFIC durvalumab 等) の fixed vs weight-based dosing、(d) targeted small molecule (gefitinib、osimertinib、niraparib、TKI 一般) の BSA/体重別反応、が controversial に議論されていた。
これらの新規モダリティに関する evidence base は当時不足しており、ICI/targeted therapy で肥満患者特異的 PK/PD データを統合した推奨が出されていなかった。これまでの ASCO 2012 ガイドラインは細胞傷害性化学療法のみを対象としており、何が足りなかったかを明示する gap として ICI・分子標的薬を含む 6 つの clinical questions に対する包括的推奨が必須であった。本 ASCO guideline update はこのギャップを直接埋めるべく、過去 10 年間の 60 試験を systematic review で統合し、新規モダリティを含む 6 clinical questions に対する evidence-based 推奨を策定する。
目的
2012 年 ASCO ガイドラインを更新し、肥満成人がん患者への全身抗がん療法 (細胞傷害性化学療法 + 免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) + 分子標的薬) の適切な dosing を 6 つの clinical question で評価し、evidence-based 推奨を提示すること。Specific questions: (1) 細胞傷害性化学療法の実体重ベース満量投与の安全性・有効性、(2) 細胞傷害性化学療法の fixed dose の正当化、(3) ICI の FDA 承認用量の安全性・有効性、(4) 分子標的薬の FDA 承認用量の安全性・有効性、(5) 高 grade 毒性発生時の用量調整は肥満・非肥満で異なるべきか、(6) BSA 計算式の選択。
結果
Recommendation 1: 細胞傷害性化学療法は実体重ベース満量投与 (Evidence-based, low quality, moderate strength): 10 retrospective study と 1 observational meta-analysis (乳癌、婦人科癌、非ホジキンリンパ腫、進行大腸癌、glioblastoma) で full uncapped dose の毒性を評価。1 試験を除き肥満患者の毒性率は非肥満と同等または低かった。Dose-dense 早期乳癌 2,990 例試験では肥満 555 例中 173 例が実 BSA dose、382 例が capped/IBW-adjusted dose を受け、肥満満量投与群は febrile neutropenia 14.7% (vs 非肥満 8.4%、肥満調整 6.3%) と高頻度だが 5 年 OS は 86% (満量) vs 88% (調整) vs 90% (非肥満) で有意差なし (P=.14)。進行大腸癌 4,781 例で肥満 reduced dose 群は PFS が短く HR 1.21 (95% CI 1.06-1.39)、OS HR 1.12 (95% CI 0.96-1.30)。前立腺癌転移 333 例で reduced dose vs full dose の OS 18.2 vs 22.4 か月 (P=.001) と過小投与が予後悪化。Anthracycline cardiotoxicity の overweight/obese 女性 OR は 1.38 (95% CI 1.06-1.80) で増加傾向。
Recommendation 2: 固定用量は bleomycin 等限定薬剤のみ (Evidence-based, low quality, moderate strength): Capecitabine の fixed vs BSA-based 投与を比較した単一試験 (n=2,319: 1,126 fixed + 1,193 BSA、大腸癌・乳癌・胃癌・他) で毒性率は同等、fixed cohort 内で BSA は efficacy と関連せず。Vincristine の 2.0 mg 上限慣行はエビデンス不在で FDA prescribing information は支持せず、本 panel は同様に否定。
Recommendation 3: ICI は FDA 承認添付文書用量を全患者で使用 (Evidence-based, low quality, moderate strength): 肥満患者は ICI 治療で毒性増加 (一部 study) と OS 改善 (一部 study) の両方が報告され、relationship が complex。Pivotal trial の dose schedule に基づき pembrolizumab・nivolumab は当初体重ベース、後年 fixed dose (pembrolizumab 200 mg、nivolumab 240 mg) に FDA labeling 変更。Monoclonal antibody の therapeutic window が広く body size との correlation が低いため fixed dosing が妥当 (Fig 1 関連 Table)。Leptin 上昇による PD-1 expression 増強が肥満-ICI 効果 paradox の仮説として提唱。
Recommendation 4: 分子標的薬は FDA 承認添付文書用量を全患者で使用 (Evidence-based, low quality, moderate strength): Niraparib、gefitinib、osimertinib の小分子 TKI で BSA/体重と毒性・効果の関連は試験で一貫せず。Metastatic melanoma の pooled analysis (2018、ICI vs targeted therapy [dabrafenib + trametinib or vemurafenib + cobimetinib] vs chemotherapy [dacarbazine]) では肥満は ICI または targeted therapy 群で OS 改善と関連したが化学療法群では関連せず (OR とサンプルサイズは Table 1 参照)。Gefitinib の 4 NSCLC 試験で BSA 高値が短い PFS (2 試験) または無関連 (2 試験) と inconsistent。Rituximab + R-CHOP は肥満 OS 同等または良好だが高齢女性 subgroup で肥満が劣性 (rapid rituximab clearance 仮説)。Bevacizumab の 2011 pooled analysis では肥満で効果減弱の可能性提示、その後 2 試験で否定 (Table 2 関連)。
Recommendation 5 + 6: 毒性発生時の用量減量・BSA 計算式 (Informal consensus, weak / Evidence-based, low quality, moderate): 高 grade 毒性発生時は肥満・非肥満で同じ用量減量基準を適用 (Recommendation 5)。BSA 計算式は Mosteller、Du Bois 等の standard formula 任意使用可、特定式の優越性のエビデンスなし (Recommendation 6)。
考察/結論
① 先行研究との違い: 本 2021 ASCO ガイドライン更新は、2012 年 original guideline の細胞傷害性化学療法限定推奨を 大幅に拡張 し、ICI と分子標的薬を含む 6 つの clinical question に対する包括的 evidence-based 推奨を初めて提示した点で先行版と異なる。先行する European 系ガイドライン (ESMO obesity dosing recommendation) や Lyman ら NCI workshop report (2008、capping risk 警告) と対照的に、本 ASCO update は 60 試験 systematic review の evidence statement と Expert Panel consensus の dual-layer を持ち、grade of recommendation を明示した形式で世界標準となる。これまでの dose capping を sanction する慣行 (BSA cap 2.0 m² など) を異なり 明確に否定し、各 recommendation で evidence quality を厳格に rate した点が相違点。
② 新規性: 本研究で初めて、(a) ICI (pembrolizumab、nivolumab、ipilimumab、atezolizumab、durvalumab、avelumab、cemiplimab) を肥満患者向けに dose 調整しないことを公式推奨、(b) 分子標的薬 (gefitinib、osimertinib、erlotinib、afatinib、TKI 全般、niraparib、PARP inhibitor、anti-VEGF rituximab・bevacizumab・cetuximab) を肥満患者向けに dose 調整しないことを公式推奨、(c) 細胞傷害性化学療法の dose capping を明確に否定し過小投与が予後悪化と関連することを reaffirm、(d) sarcopenia・体組成・PK/PGx を組み込んだ次世代個別化投与の future research priority を明示。これまで報告されていない novel な insight として、肥満-ICI paradox (肥満患者で OS 改善傾向) を leptin/PD-1 axis で機序仮説化し、これは bench-to-bedside research direction として first to demonstrate された推奨枠組みである。
③ 臨床応用: 本 guideline は臨床応用において、(a) 実臨床で広く実施されている肥満患者の dose capping を撤廃し、実体重ベース満量投与を標準化、(b) ICI・分子標的薬の dose adjustment は不要であることを明示し医師の不適切な dose reduction を防止、(c) 用量減量基準は肥満・非肥満共通で運用可能、(d) 高齢肥満患者 (Gridelli et al. JClinOncol 2007 の elderly oncology framework と合わせ評価)、特殊 cohort では個別判断を許容。臨床的意義・bench-to-bedside の translational 視点として「肥満患者へのがん治療過小投与」という health disparity issue に対する 国際標準推奨を確立し、世界的に NSCLC・乳癌・大腸癌の dose intensity 改善に直接寄与する。臨床現場では本 guideline をもとに、肥満 NSCLC 患者にも実体重 BSA で chemotherapy doublet を満量投与、ICI を FDA 承認の固定用量で投与、TKI を添付文書用量で投与する diagnostic standard が明確化された。
④ 残された課題: 今後の課題として、(a) Sarcopenia (筋肉量減少)・lean body mass・体組成 (筋肉/脂肪比) が antineoplastic dosing に与える影響、これは BMI 単独では捕捉できない次元の問題で、CT-based body composition 解析を組み込んだ個別化投与の RCT が必要。(b) Pharmacogenomic (CYP450 enzyme genotype、drug-metabolizing genotype) に基づく個別化投与、TKI と targeted therapy で重要。(c) Therapeutic drug monitoring (TDM) を組み合わせた dosing 最適化、特に PARP inhibitor、osimertinib、imatinib 等で blood concentration 測定が活用可能。(d) Octogenarian (>80 歳)・extreme obesity (BMI ≥40)・severe sarcopenia cohort のデータ不足。(e) ICI/targeted therapy + chemotherapy 併用での肥満患者用 dosing 最適化。Limitation として、本 guideline の evidence quality は overall low (RCT 不在で retrospective cohort 主体)、強い evidence grade を出せる試験 design が不足している点。今後の検討と future research direction として、prospective 肥満特異的 RCT、body composition CT 解析の臨床実装、pharmacogenomic-guided dose individualization、TDM 統合 dosing アルゴリズムが待たれる。
方法
ガイドライン作成プロセス: 多職種 Expert Panel (medical oncologist、oncology nurse、pharmacist、患者代表、ASCO guideline methodology 専門家) を構成、webinar と email で議論を継続。ASCO Practice Guidelines Committee 承認 2021 年 2 月 10 日。
Systematic review 手法: PubMed と Cochrane Library を検索 (search terms は Data Supplement 参照)、検索期間 2010 年 11 月 1 日から 2020 年 3 月 27 日。包括基準: (a) study design = randomized controlled trial (RCT) / meta-analysis / cohort study、(b) population = 過体重または肥満 (BMI ≥25 kg/m²) のがん患者 (白血病は 2012 年版で除外されていたが本 update で包括、骨髄移植・小児は除外)、(c) intervention = 化学療法・分子標的薬・ICI を含む全身がん治療、(d) primary outcomes = 治療効果 + 毒性、(e) sample size ≥ 25 例。除外基準: 学会 abstract (peer-reviewed 未掲載)・editorial・letter・case report・narrative review・英語以外。
Evidence rating と統計手法: Guidelines Into Decision Support (GLIDES) methodology + BRIDGE-Wiz software で推奨案策定。各推奨に type (evidence-based / informal consensus)、evidence quality (high/moderate/low/insufficient)、strength of recommendation (strong/moderate/weak) を付与。Public comment 期間 2 週間で外部レビュー、ASCO Practice Guidelines Committee 承認後 J Clin Oncol 投稿。Quantitative pooled meta-analysis は実施せず、各 included study が報告する hazard ratio (HR)、odds ratio (OR)、95% CI、P-value を Cox proportional hazards regression および Kaplan-Meier-based survival analyses から direct に引用し narrative synthesis で統合した。ガイドライン推奨は systematic review + Expert Panel の臨床判断で formalize。
文献選定結果: 検索で 532 件 potentially relevant 同定、101 件詳細審査、最終 60 件が eligibility 基準を満たし review に含む (主に retrospective cohort、post-hoc RCT 解析、observational meta-analysis)。前バージョン 2012 ガイドラインの evidence base と統合。Quality of evidence は overall low と判定 (RCT 不在のため)。