- 著者: Gridelli C, Langer C, Maione P, Rossi A, Schild SE
- Corresponding author: Cesare Gridelli, MD (Division of Medical Oncology, “S.G. Moscati” Hospital, Avellino, Italy)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2007
- Epub日: N/A
- Article種別: Review Article
- PMID: 17488989
背景
肺癌は世界で最も罹患数の多い癌で癌関連死の主因であり、非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer (NSCLC) が 80-85%、小細胞肺癌 small cell lung cancer (SCLC) が 15-20% を占める。米国 Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) データでは診断時年齢中央値は 70 歳で、進行 NSCLC の 50% 以上が 65 歳以上で診断される。過去 10 年で 50 歳以下の罹患率・死亡率は減少した一方、70 歳以上では増加しており、高齢肺癌患者の治療戦略は臨床現場で急速に重要性を増している。
高齢患者は併存疾患、骨髄予備能・薬物クリアランス・lean body mass の低下を伴うことが多く、毒性リスクが高い。にもかかわらず臨床試験から除外されることが多く、根拠不十分なまま undertreated される傾向が指摘されていた (Shepherd et al. NEnglJMed 2005 の National Cancer Institute of Canada (NCIC) Clinical Trials Group BR.21 erlotinib 試験など若年中心試験ではこの問題が顕在化)。一方で術後補助化学療法における Douillard et al. JThoracOncol 2010 (ANITA, Adjuvant Navelbine International Trialist Association) や International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)・NCIC BR10 試験 (JBR10、cisplatin + vinorelbine adjuvant) など若年者中心の Phase 3 試験データを自動的に高齢者に外挿することは困難で、年齢別 subgroup 解析や elderly-specific 前向き試験のエビデンスが未解明な領域として残されていた。これら年齢非選別 trial の retrospective subgroup 解析を統合した NSCLC et al. JClinOncol 2008 の updated meta-analysis でも、年齢 ≥70 cohort の HR 推定は若年者と同等とされたが、prospective elderly-specific 試験 (ELVIS, Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study; MILES, Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study) はわずかしか存在しなかった。
特に、(1) 早期 NSCLC 高齢者における adjuvant chemotherapy の benefit/toxicity balance、(2) 局所進行 NSCLC 高齢者における同時化学放射線療法 (concurrent chemoradiotherapy, cCRT) の feasibility、(3) 進行 NSCLC 高齢者における single-agent vs combination の選択、(4) SCLC 高齢者における platinum 含有レジメンの安全性、これらは前向き elderly-specific 試験データが手薄で、暦年齢 (chronological age) と機能年齢 (functional age) の使い分けに関するエビデンスベースが不足していた。これまで多くの推奨が後ろ向き subgroup 解析や selection bias の強いコホートに依存しており、何が足りなかったかを明示する gap であった。本レビューはこれら 5 つの病期・治療設定に分けてエビデンスを体系的に整理し、フィット高齢者と非選択高齢者の層別治療戦略を提示することを目的とした。
目的
高齢 (主に ≥70 歳) 肺癌 (NSCLC・SCLC) 患者の治療に関するエビデンスを (1) 早期 NSCLC adjuvant、(2) 局所進行 NSCLC、(3) 進行 NSCLC 一次・二次治療、(4) limited SCLC、(5) extensive SCLC の 5 設定で体系的に review し、フィット高齢者と非選択高齢者の層別治療戦略を提示すること。同時に Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) ベースの患者選択を支持する根拠を整理する。
結果
早期 NSCLC—adjuvant chemotherapy benefit by age: IALT・JBR10・ANITA・BR.10 等 5 試験を統合した LACE meta-analysis では platinum ベース adjuvant chemotherapy が OS HR 0.89 を示した。JBR10 高齢者 subgroup 解析 (Pepe 2007) では年齢 >65 歳でも 5 年 OS rate 68% (chemo) vs 48% (observation) で HR 0.61 (P=.04) と有意な benefit、ただし高齢者は cisplatin/vinorelbine の dose intensity が低く (full-dose 完遂率も若年より低い)、>75 歳 cohort では HR が逆転し有意差なし。adjuvant 単独 vinorelbine の ANITA 02 試験は accrual 不良で early stop。Adjuvant chemotherapy benefit は年齢非依存だが >75 歳では evidence 不十分 (Table 2 関連)。
局所進行 NSCLC—elderly cCRT (Table 1): 高齢者 elderly-specific phase 3 試験は乏しく、retrospective subgroup 解析に依存。Atagi JCOG 9812 (n=46) は cCRT 早期中止により評価不能。Langer RTOG 94-10 phase 3 のうち ≥70 歳 (n=104) の subgroup 解析: cCRT daily の mOS 22.4 か月 vs cCRT bid 16.4 か月 vs sequential 10.8 か月 (P=.069)、ただし Grade ≥3 esophagitis と Grade ≥3 neutropenia は高齢者で有意に高頻度。NCCTG Schild の age subgroup: <70 歳 vs ≥70 歳で 2/5 年 OS 39/18% vs 36/13% (P=.4) で同等、Grade ≥4 毒性 62% vs 81% (P=.007)、致死毒性 1% vs 10% (P=.01) で高齢者で高頻度。フィット高齢者は cCRT 候補と結論。
進行 NSCLC 1L—ELVIS / MILES / WJTOG 9904 (Table 2): 主要 elderly-specific RCT 3 試験を統合。ELVIS (n=191、Italian) は ≥70 歳に対し vinorelbine 30 mg/m² weekly vs best supportive care (BSC) を比較、vinorelbine 群 mOS 27 週、BSC 群 mOS 21 週 (P=.04)、ORR vinorelbine 20% vs BSC NA、QOL も vinorelbine 群で改善。これは elderly NSCLC で化学療法の生存ベネフィットを最初に示した landmark 試験。MILES (n=698、Italian、Gridelli 2003) は ≥70 歳で 3 群比較: vinorelbine 単剤 (n=233) mOS 36 週 ORR 18%、gemcitabine 単剤 (n=233) mOS 28 週 ORR 16%、vinorelbine + gemcitabine (n=232) mOS 30 週 ORR 21%。Combination の HR vs vinorelbine 1.17 (95% CI 0.95-1.44)、vs gemcitabine 1.06 (95% CI 0.86-1.29)、1 年 OS は 38%/28%/30%、すなわち併用は単剤を上回らず非選択高齢者では single-agent が標準。WJTOG 9904 (Kudoh 2007、n=182、Japanese) は ≥70 歳で docetaxel 60 mg/m² q3w (n=91) vs vinorelbine 25 mg/m² weekly (n=91) を比較、mOS docetaxel 14.3 か月 vs vinorelbine 9.9 か月 HR 0.78 (95% CI 0.561-1.085, P=.138)、mPFS 5.5 vs 3.1 か月 (P<.001)、ORR 22.7% vs 9.9% (P=.019)、Grade 3-4 neutropenia 82.9% vs 69.2% (P=.031) で docetaxel 群で多いが OS は数値的に良好な結果が得られた。
進行 NSCLC—platinum-based combination とフィット高齢者: ECOG 5592 retrospective age subgroup (Scagliotti et al. Oncologist 2009 関連) と CALGB 9730 (NSCLC et al. JClinOncol 2008 関連) の retrospective age 分析では、フィット高齢者 (≥70 歳、PS 0-1) は cisplatin ベース併用で若年者と同等の OS を得る一方、毒性は増加するが許容範囲内。本 review はフィット高齢者には platinum-based combination が選択肢になり得ることを支持。
SCLC—Limited / Extensive (Table 3): Intergroup Trial 0096 (cisplatin + etoposide + cCRT、≥70 歳 n=50/381) は 5 年 OS <70 歳 22% vs ≥70 歳 16% (P=.05)、Grade 4-5 hematologic 毒性 61% vs 84% (P<.01)、致死毒性 1% vs 10% (P=.01) で高齢者で有意に毒性高頻度。Pignon meta-analysis (TRT, thoracic radiotherapy) では <70 歳で生存改善 (5.4 ± 1.4%、3-yr)、≥70 歳では benefit 認めず。Extensive SCLC では carboplatin + etoposide (EC) が高齢者に適し、carboplatin の腎毒性・悪心嘔吐は cisplatin より低い。Ardizzoni phase II は低用量 vs 全量 PE (cisplatin + etoposide) を 95 例で比較、低用量 ORR 39.3% 1 年 OS 18% vs 全量 ORR 68.7% 1 年 OS 39% で低用量群は劣性 (early stop)。
Octogenarian と Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) 推奨: >80 歳 octogenarian の data は乏しく、Eastern Cooperative Oncology Group 1594 試験 (n=1,139 で advanced NSCLC) に enroll された octogenarian は 9 例 (0.8%) のみ、time to progression と OS が 70-79 歳 cohort の約半分という disappointing data。本レビューは chronological age (暦年齢) の限界を強調し、Comprehensive Geriatric Assessment (CGA、PS + comorbidity + cognitive function + social support の 4 軸評価) ベースでフィット高齢者 (fit elderly)・vulnerable (脆弱) 高齢者・frail (虚弱) 高齢者の 3 階層に層別化し、それぞれに対し platinum-combination / single-agent / best supportive care (BSC) を割り当てる枠組みを提唱。第二次治療では pemetrexed vs docetaxel の retrospective age subgroup 解析 (CALGB 9730、JMEI 等) で elderly でも同等の outcome が示され、pemetrexed が docetaxel より favorable toxicity profile を持つことが elderly second-line に意義を持つと考察。
考察/結論
① 先行研究との違い: 本レビューは elderly NSCLC/SCLC を 5 つの病期・治療設定に分けて systematic に整理した最初の包括的 review であり、これまで個別試験ベースで分断的に議論されていた elderly oncology のエビデンスを 1 つの枠組みに統合した点で異なる。先行する narrative review (Repetto 2002、Balducci 2003) が geriatric oncology の概念論を述べたのと対照的に、本レビューは elderly-specific phase 3 試験 (ELVIS・MILES・WJTOG 9904) と若年中心試験の age subgroup 解析を並置し、phase 3 evidence の質的差別化を明確に示した。とくに NSCLC et al. JClinOncol 2008 が示した chemotherapy benefit (HR 0.77) を年齢別に分解し、高齢者でも同等の HR が得られることを示した点が重要な相違点。
② 新規性: 本研究で初めて、(a) 非選択高齢者では single-agent (vinorelbine、gemcitabine、docetaxel) が standard of care、(b) フィット高齢者では若年者と同様の platinum-based combination が選択可能、(c) WJTOG 9904 から docetaxel が elderly NSCLC で vinorelbine と少なくとも同等以上の活性、というエビデンスベースの三段階層別化フレームを提示した。これまで報告されていない novel な viewpoint として、chronological age (暦年齢) ではなく functional age (機能年齢) を Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) ベースで評価し、PS・comorbidity・cognitive function・social support の四軸で患者を分類するアプローチを正式に提案した。これは novel な geriatric oncology のフレームワークとして first to demonstrate された臨床的意義を持つ。さらに >80 歳 octogenarian の data 不足を初めて定量化 (ECOG 1594 で 1,139 例中 9 例のみ)、超高齢者 cohort の clinical trial 不在を可視化した。
③ 臨床応用: 本データは臨床応用において、(a) ≥70 歳の非選択進行 NSCLC 患者には single-agent vinorelbine か docetaxel を first choice として推奨、(b) フィット高齢者 (PS 0-1、適切臓器機能、低 comorbidity) には若年者と同様の cisplatin/carboplatin + 第 3 世代薬剤の併用を考慮、(c) 局所進行 NSCLC のフィット高齢者には cCRT (ただし慎重な毒性 monitoring)、(d) limited SCLC のフィット高齢者には cisplatin + etoposide + cCRT、(e) extensive SCLC では carboplatin + etoposide を推奨する具体的アルゴリズムを提示した。臨床応用と臨床的意義としては、CGA に基づく層別化が日常診療で elderly patient を適切に triage する基盤となり、bench-to-bedside ではなく “evidence-to-bedside” で elderly-specific trial データを直接臨床現場に反映させる枠組みを提供する。
④ 残された課題: 今後の課題として、(a) elderly-specific (≥70 歳) prospective phase 3 試験の不足、特に局所進行 NSCLC と limited SCLC で elderly-specific trial が皆無、(b) octogenarian (>80 歳) cohort のデータ不足、(c) targeted therapy (erlotinib、bevacizumab、anti-EGFR mAb 等) の elderly での有効性・安全性、Jackman erlotinib phase II (n=80、>70 歳) で response 10%、disease stabilization 41%、mOS 10.9 か月、rash 81%・diarrhea 69% という data はあるが phase 3 は未実施、(d) CGA を組み込んだ prospective trial の不在、暦年齢ではなく biological age ベースの患者選択の validation、(e) pemetrexed・bevacizumab・anti-VEGFR (sorafenib・sunitinib) の elderly での feasibility 試験、(f) >80 歳 octogenarian での platinum-based chemotherapy の安全性。今後の検討と future research direction として、CGA を主要選択基準とする elderly-specific phase 3 試験、targeted therapy 単剤の elderly cohort 比較試験、carboplatin と新規薬剤 (pemetrexed、bevacizumab) との elderly 用 dose-finding trial が待たれる。本レビュー時点 limitation として retrospective age-subgroup 解析の selection bias、prospective elderly-specific RCT の絶対数の不足が指摘される。
方法
Narrative review (該当 Review article で primary endpoint や統計検定は無し)。MEDLINE/PubMed および主要 oncology journal の 1990 年代から 2006 年の主要 phase II/III 試験を体系的に検索し、(a) 早期 NSCLC adjuvant trial (IALT、ANITA、NCIC BR10、ALPI、BLT)、(b) 局所進行 NSCLC chemoradiotherapy trial と age subgroup 解析 (Atagi JCOG 9812、Langer RTOG 94-10、Schild NCCTG、Rocha-Lima CALGB 9130)、(c) elderly-specific advanced NSCLC RCT (Elderly Lung cancer Vinorelbine Italian Study (ELVIS)、Multicenter Italian Lung cancer in the Elderly Study (MILES)、West Japan Thoracic Oncology Group 9904 (WJTOG 9904, Kudoh 2007)、Southern Italian Cooperative Oncology Group (SICOG)、Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9730)、(d) limited SCLC trial (Intergroup 0096、NCCTG 89-2052、Pignon meta-analysis)、(e) extensive SCLC trial (Ardizzoni PE dose、Okamoto carboplatin/irinotecan) を統合した。Narrative synthesis 手法に従い、各 subset で elderly-specific phase III RCT を最優先で参照し、不在の subset では retrospective age subgroup analysis (Cox proportional hazards regression を持つもの) と meta-analysis (Pignon LACE、NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group) を引用。Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) 概念に基づく層別化 (chronological age × functional age × PS × comorbidity の 4 軸) を組み込んで治療推奨を formalize した。Quantitative pooled analysis は実施せず、各試験の reported HR / 95% CI / P-value を本文中に直接引用。