- 著者: Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) Meta-Analyses Collaborative Group
- Corresponding author: Sarah Burdett, MSc (Medical Research Council Clinical Trials Unit, London, UK)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2008
- Epub日: 2008-08-04
- Article種別: Systematic Review with Individual Patient Data (IPD) Meta-Analysis
- PMID: 18678835
背景
進行非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer (NSCLC) は世界の癌死の主因であり、全 NSCLC の約半数 (転移性 + 局所進行で根治不可能例) が緩和的全身治療の対象となる。化学療法の価値については 1980 年代から多くの単一試験でばらつきのある結果が報告され、その意義については「benefit が小さく毒性に見合わない」とする懐疑論と「median survival 1-2 か月でも臨床的に有意」とする推進論の間で long-standing controversy があった。
NSCLCMetaAnalyses et al. BMJ 1995 の original IPD meta-analysis (n=9,000 超、52 RCT 統合) は platinum-based 化学療法 vs best supportive care (BSC) で OS HR 0.73 (1 年 OS 絶対差 +10%) を示し、初めて化学療法の生存ベネフィットを large-scale で確認した landmark エビデンスである。しかし以後 vinorelbine (Crawford et al. JClinOncol 1996 の米国 multicenter RCT)、gemcitabine (Manchester 1 trial)、paclitaxel・docetaxel (Manchester 2 trial)、carboplatin など第 3 世代薬剤が登場し、また高齢者対象 Schiller et al. NEnglJMed 2002 ECOG 1594 や Italian ELVIS 試験のような new trial が蓄積された。
これら新世代エビデンスを統合する大規模 IPD meta-analysis は当時未解明で、(a) 第 3 世代薬剤 (vinorelbine、gemcitabine、taxane) の単剤活性は cisplatin ベース多剤と同等か、(b) PS 2 など poor prognosis cohort で化学療法の benefit は維持されるか、(c) age・sex・stage・histology に応じた subgroup heterogeneity は存在するか、という重要 questions が手薄な状態であった。Trial-level meta-analysis では subgroup 解析の検出力が不足しており、個別患者データ (IPD) に基づく解析が必要であった。これまでの IPD MA (1995) と新規 trial の累積データを統合する update は何が足りなかったかを明示するための重要な base evidence で、本研究はこのギャップを直接埋めるべく、1995 年版 IPD MA を拡張した updated systematic review および IPD meta-analysis を企画した。
目的
1995 年版 IPD meta-analysis を update し、(1) 進行 NSCLC における化学療法 (新世代薬剤含む) vs BSC 単独の OS benefit を IPD レベルで定量化、(2) 薬剤種類 (platinum + vinca/etoposide vs platinum + other vs vinca/etoposide single vs anti-metabolite single vs taxane single) 間で効果に差があるか、(3) 単剤 vs 多剤化学療法の効果差、(4) age・sex・stage・histology・PS 別の subgroup 効果、(5) 1995 年版以前 vs 以降の trial で効果が変化したかを評価する。
結果
Trial cohort と base characteristics (Table 1, Table 2): 16 trials、n=2,714 例 (1965-2001 年実施)。1995 年版 (50 試験、9,000+ 例) と比較して 65% 多いデータを収集。Trial サイズ範囲 32-477 例。化学療法アーム n=1,399 (1,293 死亡)、BSC アーム n=1,315 (1,240 死亡)。Platinum 含有 trial 12 件 (cisplatin 11 + carboplatin 1)、第 3 世代単剤 trial 4 件 (etoposide、vinorelbine、gemcitabine、paclitaxel)。患者背景 (Table 2): 男性 77% vs 75%、年齢 <60 歳 36%/34%、年齢 60-69 歳 19+20%/18+21%、年齢 ≥70 歳 24%/26%、PS 0-1 74%/74%、PS ≥2 22%/21%、stage IIIb 24%/23%、stage IV 36%/35%、squamous 43%/42%、adenocarcinoma 23%/23%。Median follow-up 1 年 4 か月 (range <1 か月 to 9.5 年)。
主要解析で化学療法群が有意に OS を改善: 化学療法 + BSC vs BSC 単独で OS HR 0.77 (95% CI 0.71-0.83, P<.0001)、相対死亡リスク 23% 低減 (Fig 1)。Absolute survival improvement at 12 months は +9 ポイント (BSC 20% → 化学療法 29%)、中央 OS は 4.5 か月 → 6 か月 (+1.5 か月) に延長。Trial 間の heterogeneity は P=.02、I²=47% で moderate、Cerce d’études pneumologiques 1985 (CEP-85、49 例) を除く感度解析で P=.275、I²=16% に低下し HR 0.78 (95% CI 0.72-0.85) と同等。Random effects model でも HR 0.75 (95% CI 0.67-0.84, P<.0001) と頑健 (Kaplan-Meier 曲線 Fig 2)。Forest plot 上で 16 試験中 CEP-85 を除く全試験が HR<1、すなわち化学療法群が支持。
薬剤群別および combination vs single-agent の subgroup 解析: Platinum + vinca alkaloid/etoposide (9 trials、n=1,201): HR 0.77 (95% CI 0.68-0.86, P<.0001) (Table 3)。Other platinum regimens (3 trials、Associazione Oncologia Italiana Udine、MIC2、Big Lung Trial の non-vinca arm を含む、n=710): HR (95% CI 0.63-0.85, P<.0001)。Vinca alkaloid/etoposide single agent only (2 trials、Gwent 2 + Elderly Lung cancer Vinorelbine Italian Study (ELVIS)、n=347): HR (95% CI 0.64-1.01, P=.057)。Anti-metabolite (Manchester 1 gemcitabine、n=300): HR (95% CI 0.70-1.17, P=.466)。Taxane single (Manchester 2 paclitaxel、n=157): HR (95% CI 0.49-0.97, P=.032)。Test for interaction between chemotherapy types P=.63 — 治療群間で有効性に統計的有意差なし。Combination vs single-agent (Table 3): combination HR 0.75 (95% CI 0.68-0.83, P<.0001)、single-agent HR 0.81 (95% CI 0.70-0.95, P=.008)、interaction P=.40 — combination が single を有意に上回らず。1995 以前 trial HR 0.76 vs 1995 以降 trial HR 0.77、interaction P=.77 — 時代差なし。試験に含まれなかった単剤 docetaxel trial (Roszkowski 2000) も別途検索で HR 0.70 (95% CI 0.51-0.95) と推定でき本 MA 結果と consistent。
患者 subgroup 解析で年齢・性別・病期・組織型・PS で一貫した効果: Age subgroup (<60、60-64、65-69、≥70 歳) で interaction P=.64 — 全 age group で一貫した benefit (Fig 3)。Sex interaction P=.77、stage I-II/IIIa/IIIb/IV interaction P=.35、histology (adenocarcinoma/squamous/other) interaction P=.75、PS (good vs poor) interaction P=.54 — 全 subgroup で化学療法の relative effect が均質。Absolute benefit at 12 months by PS: PS 0/Karnofsky 90-100 で +8 ポイント (26% → 34%)、PS 1/Karnofsky 70-80 で +8 ポイント (18% → 26%)、PS ≥2/Karnofsky ≤60 で +6 ポイント (8% → 14%) — PS poor でも臨床的に有意な benefit が得られた。
QOL の探索的検討: 6 trials (3 platinum-based + vinorelbine + gemcitabine + paclitaxel) で QOL 評価あり、化学療法群で QOL 維持または改善傾向、悪化傾向は報告されず。1995 年版時には QOL data がほぼ得られなかったのと対照的に、本 update では QOL モニタリングが本格的に組み込まれた。
考察/結論
① 先行研究との違い: 本 IPD MA は NSCLCMetaAnalyses et al. BMJ 1995 の original IPD MA を 13 年ぶりに update したもので、新世代薬剤 (vinorelbine、gemcitabine、taxane) を含むデータを大規模に統合した点でこれまでの trial-level meta-analysis と異なる。1995 年版 (n=9,000 超、52 試験) と対照的に本 update は supportive care 比較 cohort に焦点を絞り 16 試験 n=2,714 で IPD ベースの解析を更新、HR 0.73 → HR 0.77 と effect size の安定性を確認した点が相違点である。さらに Schiller et al. NEnglJMed 2002 ECOG 1594 が示した 4 種類 platinum regimen 間に大きな差がない知見と対照的に、本 MA は platinum-based vs non-platinum (taxane single) 比較でも同等の HR を示し、薬剤クラスを越えた化学療法の benefit を確立した。1995 年版で扱われていなかった単剤 taxane (paclitaxel HR 0.69) と単剤 gemcitabine (HR 0.90) の活性も初めて IPD レベルで定量化された。
② 新規性: 本研究で初めて、(a) 第 3 世代単剤化学療法 (vinorelbine・gemcitabine・paclitaxel) が platinum + vinca/etoposide と同等の OS benefit を示すこと、(b) PS ≥2 (poor performance status) cohort でも化学療法の絶対 benefit が +6 ポイント維持されること、(c) age ≥70 歳 cohort で化学療法効果が若年と同等であること、を novel に first to demonstrate した。これまで報告されていない novel な結論として、薬剤種類・治療強度・患者 subgroup で化学療法の効果が remarkably consistent であり、現代の NSCLC 治療の paradigm を解変えた。1.5 か月の median OS 延長は数字的に小さいが、化学療法 1L 治療への普遍的根拠を確立した点で novelty は高い。
③ 臨床応用: 本データは臨床応用において、(a) 進行 NSCLC 患者で化学療法を施行するか BSC のみを選ぶかの議論を「全例で化学療法を考慮すべき」という臨床的意義に直接結びつけた、(b) PS poor 患者でも化学療法を排除しない根拠を提供、(c) 高齢 (≥70 歳) 患者でも化学療法 benefit が維持されることを示し elderly NSCLC ガイドライン (例: Gridelli et al. JClinOncol 2007 高齢者レビューおよび ELVIS 試験) の正当性を強化、(d) 単剤 vs 多剤の選択を毒性・患者個別性に基づき柔軟に行える根拠を整理。臨床現場では本 MA をもとに「化学療法は全 fit 患者に推奨」という診療指針が世界的に普及し、bench-to-bedside の translational evidence として位置付けられた。臨床的応用としては、後の immune checkpoint inhibitor + 化学療法併用の Phase 3 試験 (例: Gandhi et al. NEnglJMed 2018 KEYNOTE-189) で化学療法群が control arm として正当化される基盤を提供した。
④ 残された課題: 今後の課題として、(a) 単剤 vs 多剤化学療法の直接比較 (head-to-head RCT) が必要であり、本 MA の indirect comparison は決定的でない。(b) ≥75 歳の super-elderly cohort では trial 例数が不足し検出力が低い。(c) PS ≥3 患者は trial から除外され化学療法 benefit が unknown。(d) QOL 評価方法が trial 間で不均一で、systematic な QOL meta-analysis は今後の課題。(e) 化学療法後の 2nd line・3rd line に関する MA データは含まれず、sequential therapy の生存への寄与は本 MA からは推定不可。(f) EGFR-TKI など targeted therapy の登場により化学療法単独の役割が変化しつつあり、本 MA の knowledge を targeted therapy 時代にどう更新するかが future research direction。今後の検討としては、IPD ベースで新世代化学療法 (pemetrexed、bevacizumab、新規 cytotoxic agent) と targeted therapy の組み合わせを統合する次世代 meta-analysis が待たれる。本 MA の limitation として、indirect comparison のみで薬剤直接比較 power がない点と、QOL データの粒度・標準化不足が指摘される。
方法
試験デザイン: 厳密に prospective に prespecified protocol を持つ IPD systematic review および meta-analysis (MRC Clinical Trials Unit + Institut Gustave-Roussy 共同主導)。組み入れ基準: 1965 年 1 月 1 日以降に accrual を開始し完了した randomized controlled trial で、(a) 化学療法 + supportive care vs supportive care 単独、(b) 対象は手術や根治放射線不適応の NSCLC 患者、(c) 化学療法・前治療無歴、(d) supportive care は palliative radiotherapy、抗生剤、ステロイド、鎮痛薬、輸血、心理的支援等を含む試験定義。除外: long-term alkylating agent のみ用いた古典的試験 (1995 年版で含まれていたが antiquity ゆえ除外)。
検索戦略: Medline と CancerLit を Cochrane Collaboration optimal search strategy で検索、Cochrane Central Register of Controlled Trials、関連学会 abstract、reference list、book bibliographies、review article を補完。NCI Physicians Data Query、UK Coordinating Committee for Cancer Research trials register、Current Controlled Trials metaRegister も照合。Trialists に追加 unpublished trial の照会も実施。
データ収集: 1995 年 MA に含まれた trial は updated follow-up を追加収集、新規 trial には randomization 日・survival status・last follow-up date・date of birth・sex・PS・TNM stage・histological type を全患者ベースで収集。標準データチェック (missing value、データ妥当性、randomization integrity の検証) を全 trial に適用。
主要エンドポイント: OS。Statistical analysis (Cox proportional hazards regression を含む): すべて intent-to-treat 解析、trial で stratify した log-rank expected number of deaths と variance から trial 別 HR と pooled HR を fixed-effect model で算出 (Yusuf-Peto 法)。Sensitivity analysis として random-effects model でも HR を算出 (頑健性確認)。サブグループ解析は prespecified で、age (<60/60-64/65-69/≥70)、sex、stage (I-II/IIIa/IIIb/IV)、histology (adeno/squamous/other)、PS (good vs poor、または WHO 0/1/2+) を χ² test for interaction で検定。Heterogeneity は χ² heterogeneity test と I² statistic で評価。Simple (non-stratified) Kaplan-Meier curve で生存曲線を可視化。1 年時点の absolute survival difference は overall HR と control arm event rate から算出。Median follow-up は reverse Kaplan-Meier 法。Two-sided P-value 報告。