- 著者: Fujii T, Colen RR, Bilen MA, Hess KR, Hajjar J, Suarez-Almazor ME, Alshawa A, Hong DS, Tsimberidou A, Janku F, Gong J, Stephen B, Subbiah V, Piha-Paul SA, Fu S, Sharma P, Mendoza T, Patel A, Thirumurthi S, Sheshadri A, Meric-Bernstam F, Naing A
- Corresponding author: Aung Naing, MD (Department of Investigational Cancer Therapeutics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA)
- 雑誌: Investigational New Drugs
- 発行年: 2017
- Epub日: N/A
- Article種別: Original Article (retrospective cohort)
- PMID: 29159766
背景
免疫チェックポイント阻害薬 (ICI: immune checkpoint inhibitor) は進行がん患者の治療パラダイムとして急速に臨床応用が進んでいる。抗PD-1・抗PD-L1・抗CTLA-4などの経路を標的とした免疫調節により、メラノーマ・腎細胞がん・非小細胞肺がん (NSCLC) ・ホジキンリンパ腫・頭頸部扁平上皮がんなど多様ながん種で米国食品医薬品局 (FDA) の承認を得ている。一部の患者で持続的な臨床奏効が報告されており、Hodi et al. NEnglJMed 2010 はipilimumab投与メラノーマ患者での生存改善を報告している。
しかし、免疫恒常性の破綻に伴う免疫関連有害事象 (irAE: immune-related adverse events) は、従来の化学療法や分子標的薬とは異なる独特の毒性スペクトラムを呈する。皮膚炎・腸炎・肝炎・下垂体炎・甲状腺炎・肺炎・ぶどう膜炎など多臓器に及ぶirAEは、迅速な対応がなければ生命を脅かす事態に急速に進行する可能性がある。irAEの発生率と種類はICI薬剤と治療期間によって異なる。CTLA-4阻害薬 (ipilimumab) では任意のgradeのirAEが60-70%の患者で報告されるのに対し、PD-1経路阻害薬では39-41%であり、Grade 3-4 irAEはipilimumabで15%、非CTLA-4チェックポイント阻害薬で5-6%と有意に高い (p<0.001)。さらに、特定のirAEは特定の薬剤に多く見られる傾向がある。例えば、下痢・大腸炎はipilimumabで頻繁であり、白斑はpembrolizumabで、症候性肺炎はnivolumabで報告されている。irAEの発症中央時間もipilimumab (40日) とpembrolizumab (64日) で異なり、ipilimumabではdose依存的に発生率が増加するのに対し、PD-1阻害薬ではdose非依存的である。
一方、irAEの発生が免疫系の活性化を反映し、抗腫瘍免疫応答とも相関する可能性が前臨床・臨床の観察から示唆されていた。Brahmer et al. NEnglJMed 2012 および Topalian et al. NEnglJMed 2012 はPD-1経路阻害薬の安全性と活性を報告し、irAEと免疫相関の関連を示唆した。メラノーマやNSLCの承認試験ではirAE発生と奏効率の間に関連が観察されていたが、がん種横断的・Phase I試験コホートでの系統的解析は不足していた。特に、Grade≥3 irAEが治療アウトカム (奏効率・疾患コントロール率・無増悪期間・全生存期間) と関連するかについては、多施設・多様なICI薬剤を含む大規模後ろ向き解析が不足しており、この課題が残されていた。irAEが単なる毒性ではなく、免疫療法の有効性を予測するバイオマーカーとなりうるかについても、多様ながん種での検証が足りなかった。臨床現場でのICI使用増加に伴い、irAEの絶対数は確実に増加することが予想されるが、irAEの発生が治療効果の改善と関連するかについては未解明のままであった。
目的
MD Anderson Cancer Center Phase I試験でICI治療を受けた290例において、以下の3点を後ろ向きに検討することを目的とした：(1) irAEの発生率と重篤度 (全grade・Grade≥3) の記述、(2) irAE発生 (特にGrade≥3) が治療アウトカム (奏効率 [ORR]・疾患コントロール率 [DCR]・無増悪期間 [TTP]・全生存期間 [OS]) と関連するか、(3) irAEの発生と関連する臨床・検査パラメータの同定。本研究の仮説は、Grade≥3 irAEが全身性免疫活性化の指標であり、抗腫瘍免疫応答とも相関し、治療効果の改善と関連するというものである。本研究は多様ながん種・多様なICI薬剤を含むPhase I試験コホートでの初めての系統的検証を目指し、irAEが免疫療法の有効性バイオマーカーとして機能するかを評価する。特に、Grade≥3 irAEが従来の化学療法では見られない独特の毒性であり、免疫系の活性化レベルを反映する可能性を検証することが重要である。
結果
患者背景と治療レジメン: 290例の進行がん患者がICI含有臨床試験に参加した。70% (n=204) がモノセラピー (チェックポイント阻害薬n=64・サイトカイン療法n=87・がんワクチンn=53) を受け、30% (n=86) が併用療法を受けた。併用療法患者のうち73% (n=63) がチェックポイント阻害薬ベース併用 (分子標的薬n=35・免疫調節薬n=18・サイトカインn=5・放射線n=4・化学療法n=1) を受けた。残る27% (n=23) はサイトカイン・化学療法併用 (n=15) またはサイトカイン・分子標的薬併用 (n=8) を受けた。
irAE発生率と分布: 290例中98例 (34%) が任意のgradeのirAEを報告し、大多数がGrade 1-2であった。最多のirAEは皮膚炎 (n=57)・下垂体炎 (n=18)・肝機能検査値上昇 (n=17)・下痢 (n=15) であった。irAE関連死亡はなかった。
Grade 3-4 irAE発生と分布: 15例 (5.2%) がGrade 3-4 irAEを報告した。内訳は皮膚炎 (n=4)・大腸炎 (n=3)・自己免疫肝炎・筋炎・重症筋無力症 (各n=2)・肝機能検査値上昇・肺炎・胸膜炎・膵炎 (各n=1) であった。腎細胞がん患者1例がチェックポイント阻害薬投与中に3種類の異なるGrade≥3 irAEを経験した。Grade≥3 irAEはチェックポイント阻害薬試験患者122例中10例 (8%)、サイトカイン療法試験患者110例中4例 (4%)、がんワクチン試験患者53例中1例 (2%) で発生した。薬剤別の発生率は、チェックポイント阻害薬で最も高く、サイトカイン療法で中程度、がんワクチンで最も低かった。
Grade≥3 irAEの管理と転帰: 全Grade≥3 irAEは適切な介入で寛解した。Grade≥3 irAE患者15例のうち、Grade 4膵炎後に1例が治療を中止した。残る14例のうち、12例 (86%) が全身ステロイド療法を受け、重症筋無力症患者1例は静脈内免疫グロブリン (IVIG: intravenous immunoglobulin) を追加で受けた。2例はGrade 3皮膚炎に対し局所ステロイドのみを受けた。さらに、14例中4例でICI薬剤が中止された。一時的にICI薬剤を保留した10例のうち、7例が再投与され (2例はdose修正)、irAEの再発は報告されなかった。3例は再投与されず、疾患進行 (n=2) または個人的理由 (n=1) で試験から脱落した。
ORRと治療奏効の有意な改善: 290例中264例が評価可能であった。Grade≥3 irAE発生患者はirAE非発生患者と比較して、有意に改善したORR・DCRを示した。ORRはGrade≥3 irAE発生患者で25% (評価可能12例中3例) 対irAE非発生患者で6% (評価可能252例中15例) であり、有意差を認めた (p=0.039)。Grade≥3 irAEの存在は奏効率を4倍以上高める有意な関連が示された (Fig 3)。この正の相関はirAEが全身性免疫活性化の指標であり、抗腫瘍免疫応答とも相関する可能性を支持した。Grade≥3 irAE患者の大多数は先行治療で進行していた難治性患者であったにもかかわらず、25%の奏効率を達成したことは、irAEが治療感受性の指標として機能することを示唆している。
疾患コントロール率の有意な改善: DCRはGrade≥3 irAE発生患者で67%対irAE非発生患者で21% (p=0.001) と有意に高かった。Grade≥3 irAE発生患者12例のうち、完全奏効 (CR) 1例・部分奏効 (PR) 2例・安定病 (SD) 5例であった。これらの患者の大多数は先行治療で進行していた。DCRの67%対21%という3倍以上の差は、irAEが腫瘍制御の改善と強く関連していることを示唆している (Fig 3)。
無増悪期間の有意な延長: カプラン・マイヤー推定によるTTP中央値はGrade≥3 irAE発生患者で30週対irAE非発生患者で10週であり、有意に延長していた (ハザード比 [HR] 0.4、95% CI 0.2-0.8、p=0.0040) (Fig 1)。Grade≥3 irAE発生患者では腫瘍増悪までの期間が60%短縮するという有意な関連が示された。これらは免疫毒性を呈した患者での腫瘍制御の改善を示す一貫した所見であった。
全生存期間の改善傾向: OS中央値はGrade≥3 irAE発生患者で15ヶ月対irAE非発生患者で8ヶ月であり、改善傾向が見られた (HR 0.6、95% CI 0.3-1.2、p=0.10) (Fig 2)。しかし、統計学的有意差には達しなかった (p=0.10)。追跡期間・症例数の限界が影響した可能性がある。
Grade≥3 irAEと関連する因子: 白血球数・好中球数・リンパ球数・ヘモグロビン・血小板数・乳酸脱水素酵素・アルブミン・総ビリルビン・アラニンアミノトランスフェラーゼ・アスパルテートアミノトランスフェラーゼ・ナトリウム・カリウム・カルシウムなど13個のベースライン変数を検討したが、Grade≥3 irAEと関連する因子は同定されなかった。
ステロイド使用後の再投与と継続奏効: Grade≥3 irAE管理のためにステロイドを受けた患者のうち、再投与後に評価可能であった5例全例が継続して奏効した (CR 1例・PR 1例・SD 2例)。これは、irAE管理のための免疫抑制薬の適切な使用が、免疫療法の臨床活性や生存利益を否定しないことを示唆した。全身ステロイド療法を受けた12例のうち、86%が継続治療可能であり、irAE管理と治療継続の両立が実現可能であることが示された。
考察/結論
先行研究との違い: 本後ろ向き解析はirAE (特にGrade≥3) が治療奏効・疾患コントロール・TTPと有意に関連することを示し、irAEがICIの有効性バイオマーカーとしての可能性を持つことを支持した。これまでの報告では、メラノーマ患者でirAE発生と奏効率の関連が示唆されていたが、本研究は多様ながん種・多様なICI薬剤を含むPhase I試験コホートでこの関連を系統的に検証した点で異なる。Attia et al. は抗CTLA-4抗体とペプチドワクチン併用でGrade≥3 irAE患者の36%が奏効したのに対し、irAE非発生患者では5%であることを報告している (p=0.008)。メラノーマ患者148例のnivolumab後ろ向き研究では、任意のirAE発生患者でOS中央値が有意に延長し (p≤0.001)、特に発疹 (HR 0.423、95% CI 0.243-0.735、p=0.001) と白斑 (HR 0.184、95% CI 0.036-0.94、p=0.012) でOS改善が認められた。ORRも発疹 (p=0.03) または白斑 (p=0.009) 発生患者で有意に高かった。Robert et al. NEnglJMed 2015 のメラノーマ患者を対象としたpembrolizumab前向き研究では、白斑発生患者の奏効率が71%対非発生患者28% (p=0.002) と有意に高かった。メラノーマ患者27研究のメタ解析では、白斑が無増悪生存期間 (PFS) (HR 0.51、95% CI 0.32-0.82、p=0.005) とOS (HR 0.25、95% CI 0.10-0.61、p=0.003) の両方で有意に関連していた。腎細胞がん患者ではipilimumab投与で有意な毒性 (主に腸炎・下垂体炎) を呈した患者の奏効率が30%対毒性非発生患者0% (p=0.0007) と報告されている。
新規性: 本研究で初めて、多施設・多様なICI薬剤・多様ながん種を含むPhase I試験コホートでGrade≥3 irAEと治療アウトカムの関連を系統的に解析した。特に、Grade≥3 irAE患者のORR 25%対6% (4倍以上の差)・DCR 67%対21%・TTP中央値30週対10週 (HR 0.4、95% CI 0.2-0.8、p=0.0040) という有意な改善は、irAEが単なる毒性ではなく「免疫療法が効いている証拠」として解釈できる可能性を示唆した。さらに、全Grade≥3 irAE患者が適切な治療で回復し、irAE関連死亡がなかったこと、および全身ステロイド使用後の再投与患者全例が継続して奏効したことは、irAE管理と治療継続の両立が可能であることを新規に示した。本研究は多様ながん種・多様なICI薬剤を含むPhase I試験での初めての系統的検証であり、irAEと治療効果の正の相関を多施設コホートで初めて実証した点で新規性を有する。
臨床応用: 本知見は免疫療法の臨床管理に直結する重要な含意を持つ。irAEが出現した患者を適切に管理しつつ治療を継続することの重要性が強調される。Grade≥3 irAEの発生は治療効果の改善と関連するため、患者教育の観点からirAEが「治療が効いている可能性の指標」として解釈できることは、患者の治療継続への動機付けに有用である。臨床現場では、irAEの早期認識と迅速な対応が、患者の生存利益を最大化するために不可欠である。本機関での低いGrade≥3 irAE発生率 (5.2%) は、irAEに対する高い認識と厳密な毒性管理アルゴリズムの遵守による可能性がある。臨床的意義として、irAEが免疫療法の有効性を予測するバイオマーカーとして機能する可能性が示唆され、今後の患者選別・治療継続判断に有用な情報を提供する。irAE管理のための全身ステロイド使用が治療効果を減弱させないことが示されたことは、irAEを恐れずに適切に治療することの重要性を強調している。
irAEと免疫活性化の機序: irAEと有効性の正の相関の機序としては、ICI投与による全身性T細胞・NK細胞活性化が正常組織 (irAE) と腫瘍 (抗腫瘍効果) の両方で発現するという「共通免疫活性化」仮説が最も支持される。この仮説は、irAEが免疫系の活性化レベルを反映し、抗腫瘍免疫応答とも相関することを示唆している。全身ステロイド使用後の再投与患者での継続奏効は、irAE管理のための免疫抑制が抗腫瘍効果を完全には打ち消さないことを示唆し、局所的な免疫抑制と全身的な抗腫瘍免疫応答の分離が可能である可能性を示唆している。
残された課題: 本試験の限界として、後ろ向きデザイン・多様なICI薬剤・多様ながん種の混在・n=290という規模が挙げられる。OS改善がp=0.10 (有意差なし) であることから、irAEと長期生存の関連はより大規模前向き研究での確認が必要である。今後の検討課題として、irAEが有効性バイオマーカーとしての役割を大規模前向き試験で検証すること、irAE発生リスク患者を同定するための感度・特異度の高いバイオマーカーの開発が急務である。本研究で検討した13個のベースライン検査値はGrade≥3 irAE発生と関連しなかったが、先行研究ではIL-17レベルの治療中上昇・好酸球数の増加がirAE発生と関連することが報告されている。また、前立腺がん患者ではCD8 T細胞クローン拡大がGrade 2-3 irAE発症に先行することが報告されているが、大規模前向き試験での検証は未実施である。患者報告症状の変化がirAEの早期指標となる可能性があり、患者報告症状の組み込み・irAE発生リスク患者同定バイオマーカーの開発・irAEと治療アウトカムの関連の大規模前向き検証が緊急に必要とされている。
結論: 免疫療法に伴う独特の毒性クラスであるirAEは、「両刃の剣」のような性質を持つ。迅速かつ精力的に治療されなければirAEは生命を脅かす可能性がある一方で、逆説的にirAEは改善した治療アウトカムと関連し、活発な免疫状態を示唆している。したがって、irAE管理は治療医に対して課題を提示する。近年の臨床現場でのICI使用増加に伴い、irAEの絶対数は確実に増加する。irAEの有効な管理と治療アウトカムの改善のため、認識向上と早期認識が必要不可欠である。患者報告症状の変化がirAEの早期指標となることが示唆されており、患者報告症状の組み込み・irAE発生リスク患者同定バイオマーカーの開発・大規模前向き試験でのirAEと治療アウトカム関連の検証が緊急に必要とされている。
方法
研究デザイン・対象: 2010年2月から2015年9月の間にMD Anderson Cancer Center Investigational Cancer Therapeutics部門のPhase I臨床試験でICI (抗PD-1・抗PD-L1・抗CTLA-4等) を含む治療を受けた患者n=290例の後ろ向い解析。対象患者は進行がん患者であり、多様ながん種・ICI薬剤・試験デザインを含む。本研究は機関倫理委員会 (IRB) の承認を得て実施され、インフォームドコンセント要件は免除された。ただし、全患者はIRB承認臨床試験への参加前に書面同意を提供していた。
データ収集: 2名の独立した研究者 (TF・MAB) が電子医療記録を審査し、患者年齢・性別・腫瘍型・転移臓器数・Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status・治療レジメン・治療期間・薬物有害事象 (grade付き)・irAE (grade付き)・画像検査・検査値を収集した。データ抽出の不一致は第3の研究者 (AN) との協議で解決した。
irAEの定義: irAEは化学療法・分子標的薬では通常見られず、免疫学的基盤を有し、より頻繁な監視と免疫抑制・内分泌療法による介入を要する有害事象と定義した。対象は皮膚炎・下痢・大腸炎・肺炎・甲状腺機能低下症・甲状腺炎・下垂体炎・白斑・自己免疫肝炎・肝機能検査値上昇・副腎不全・B型肝炎・C型肝炎・HIV再活性化・ぶどう膜炎・膵炎・腎炎・ギラン・バレー症候群・重症筋無力症・スティーブンス・ジョンソン症候群・胸膜炎・筋炎であり、全て治療医により免疫療法関連と判定されたもの。注射部位反応と発熱はirAEに含めなかった。
評価項目: 主要評価項目はirAE発生率 (全grade・Grade≥3)。副次評価項目はirAEの有無・重篇度とORR・DCR・TTP・OSとの関連。奏効はRECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.0基準に従い最良奏効として報告した。TTPは臨床試験開始日から疾患進行日または打ち切り日までの期間と定義し、進行なし患者は最終フォローアップ・次治療開始・死亡のいずれか早い時点で打ち切った。OSは臨床試験開始日から死亡日までの期間と定義し、生存患者は最終フォローアップで打ち切った。
統計解析: 全有害事象はNCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0で分類した。カテゴリ変数の関連性はFisher正確検定で検定した。TTPとOSはカプラン・マイヤー法で分析し、群間比較はログランク検定で実施した。ハザード比 (HR) と95%信頼区間 (CI) はコックス比例ハザードモデルで算出した。全検定は両側で、p<0.05を統計学的有意と判定した。統計解析はTIBCO Spotfire S+ Version 8.2 for Windowsで実施した。